本发明专利技术涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体的合成方法，具体涉及一种(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷的合成方法，包括以下步骤：以L-苯丙氨酸为原料，与乙酸酐反应生成N-乙酰-L-苯丙氨酸，然后经Mannich反应，Appel反应，烯烃环氧化作用得到该中间体，该方法制备(2R,3S)-1,2-环氧基-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-苯基丁烷路线合理，操作性强，收率高，易于实现工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化学领域，尤其设及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体，具体 来说是一种抗艾滋病药物安普那韦中间体（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨 基）-4-苯基下烧的制备方法。
技术介绍
安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程， 使蛋白质前体释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧 幾基氨基）-4-苯基下烧是制备安普那韦的重要合成中间体，其分子结构式为： 根据文献报道的有工业应用价值的合成（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨 基）-4-苯基下烧7的方法主要有W下几种。第一种方法（Tetr址e化onLett. 1995, 36 (31), 5453-5456)W1^-苯丙氨酸为原 料，经过四步反应得到化合物7,合成路线如下： 该方法虽然合成路线相对较短，然而由于使用了易爆试剂重氮甲烧，给工业化生 产带来了安全隐患，从而在实际操作中会带来很多的不便。第二种方法灯etr址e化onLett. 1997,38(18),3175-3178) 苯丙氨酸为原 料，经过四步反应得到化合物7,合成路线如下： 该方法虽然使用LDA/Oyci代替了重氮甲烧，使得反应安全性大大增加，但LDA 需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高。 第Ξ种方法（J.化g.化em. 1987, 52, 1487-1492)Wk苯丙氨酸为原料，经过五步 反应得到化合物7,合成路线如下： 该方法采用DBIAH将甲醋还原为醒，由于DIBAH价格较高，使得生产成本大大增 加。另外在后面的Witting反应条件较为苛刻，且所得的产物不容易分离提纯，因而该路线 也不十分适合工业化生产。 第四种方法灯etr址e化onLett. 1995,36(19),3317-3320) 苯丙氨酸为原 料，经过五步反应得到化合物7,合成路线如下： 该方法反应条件较溫和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是 整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，设及低溫和无水处理。同时，总收率较低，不太 适合工业化生产。 综上所述，W上四种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反 应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，不是大规模工业化生产的理想条件。
技术实现思路
针对现有技术中的上述技术问题，本专利技术提供了一种抗艾滋病药物安普那韦中间 体（2R，3S) -1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基下烧的制备方法，所述的运种制备 方法解决了现有技术中的方法成本高、工艺复杂、得率低、产物分离困难的技术问题。 本专利技术提供了，包括如下步骤： 1) 一个制备N-乙酷-心苯丙氨酸的步骤，将k苯丙氨酸溶解于水中，再加入乙酸 酢，所述的k苯丙氨酸与乙酸酢的摩尔比为1:1. 5~3,TLC追踪原料反应完全，再用酸性 溶液调节反应液PH至1. 5~2. 5,直至产物完全析出，过滤，干燥，得到白色固体产物N-乙 酷-k苯丙氨酸；[OOW2) -个制备做-4-乙酷-3-苄基-2-嗯挫烧酬的步骤，将N-乙酷-k苯丙氨酸 与多聚甲醒溶解于异丙醇中，所述的N-乙酷-k苯丙氨酸与多聚甲醒的摩尔比为1:1. 5~ 2,在催化剂的作用下，加热回流反应5~化，TLC追踪原料反应完全，萃取，干燥，过滤，减压 浓缩，柱层析得到白色固体（S) -4-乙酷-3-苄基-2-嗯挫烧酬； 3) -个制备（S)-4-乙酷-2-二氯乙締基-3-苄基嗯挫烧的步骤，将（S)-4-乙 酷-3-苄基-2-嗯挫烧酬与Ξ苯基憐溶解于二氯甲烧中，所述的（S)-4-乙酷-3-节 基-2-嗯挫烧酬与Ξ苯基憐的摩尔比为1:1~1.2,冰水浴且在的保护下，滴加面原子源， 所述的（S) -4-乙酷-3-苄基-2-嗯挫烧酬与面原子源的摩尔比为1:1~1. 2,室溫下反 应1~化，反应结束后，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物（S)-4-乙酷-2-二氯乙締 基-3-苄基嗯挫烧； 阳02；3] 4) -个制备做-3-乙酷胺基-4-苯基-1-下締的步骤，将做-4-乙酷-2-二氯 乙締基-3-苄基嗯挫烧溶解于THF中，加入碱金属，所述的碱金属与（S)-4-乙酷-2-二氯 乙締基-3-苄基嗯挫烧的摩尔比为1:1~1. 2, 70~85°C下回流反应1~化，反应结束后， 萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到固体产物（S)-3-乙酷胺基-4-苯基-1-下締； 5) -个制备（S)-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基-1-下締的步骤，将（S)-3-乙酷 氨基-4-苯基-1-下締溶于THF中，在强碱条件下与二碳酸二叔下醋反应，所述的（S) -3-乙 酷氨基-4-苯基-1-下締和二碳酸二叔下醋的摩尔比为1:1~1. 5,反应结束后，萃取，干 燥，过滤，减压浓缩，得到产物（S) -3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基-1-下締；6) -个制备（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基下烧的步骤，将 (巧-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基-1-下締溶于二氯甲烧中，在0~10°C下，加入催化剂 揽拌反应1~化，TLC追踪原料完全反应后，洗涂，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固 体（2R，3S) -1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基下烧。 进一步的，在步骤（1)中，在k苯丙氨酸溶解于水的过程中，采用碱性溶液调节溶 液的PH，直至k苯丙氨酸完全溶解，所述的碱性溶液为化0H、K0H或胞2〇)3、K2CO3;所述的 酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。具体的，所述的盐酸溶液或硫酸溶液的浓度为3~8mol/ L。 进一步的，在步骤（1)中，反应过程中由于PH环境的变化，有原料析出，继续滴加 碱性溶液，维持反应体系的PH在7. 5~8. 5之间。 进一步的，在步骤（2)中，所述的催化剂为有机强酸PTSA;所述的多聚甲醒为Ξ聚 甲醒；所述的回流溫度为75~85°C。 进一步的，在步骤（2)中，柱层析洗脱液中，乙酸乙醋：己烧的比例由1:50逐渐变 为 1:5。 进一步的，在步骤（3)中，所述的面原子源为四氯化碳，漠，舰甲烧或舰。[003U 进一步的，在步骤（4)中，所述的碱金属为化或者K。 进一步的，在步骤巧）中，所述的强碱为NiiH或者CaHz;所述的（S)-3-乙酷氨 基-4-苯基-1-下締与二碳酸二叔下醋的摩尔比为1:1。 进一步的，在步骤化）中，所述的催化剂为m-CPBA。 进一步的，在步骤化）中，完全反应后的混合液用乙酸稀释，然后分别用质量百分 比浓度为10 %的NazSOs、饱和NaHC〇3、饱和食盐水洗涂，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到 白色固体（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧幾基氨基）-4-苯基下烧。 进一步的，柱层析洗脱液中，乙酸乙醋：己烧的比例由1:50逐渐变为1:4。 本专利技术的一种抗艾滋病药物安普那韦中间体（2R，3S)-1，2-环氧基-3-(叔下氧幾 基氨基）-4-苯基下烧的具体合成路线如下所示： 本专利技术的一种抗艾滋病药物安普那韦中间体的制备方法是^心苯丙氨酸为原 料，与乙酸酢反应生成N-乙酷-k苯丙氨酸，然后经Mannich反应，a卵el反应，締控环本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种安普那韦中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)一个制备N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸的步骤，将L‑苯丙氨酸溶解于水中，再加入乙酸酐，所述的L‑苯丙氨酸与乙酸酐的摩尔比为1:1.5～3，TLC追踪原料反应完全，再用酸性溶液调节反应液PH至1.5～2.5，直至产物完全析出，过滤，干燥，得到白色固体产物N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸；2)一个制备(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮的步骤，将N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸与多聚甲醛溶解于异丙醇中，所述的N‑乙酰‑L‑苯丙氨酸与多聚甲醛的摩尔比为1:1.5～2，在催化剂的作用下，加热回流反应5～8h，TLC追踪原料反应完全，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮；3)一个制备(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷的步骤，将(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与三苯基磷溶解于二氯甲烷中，所述的(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与三苯基磷的摩尔比为1:1～1.2，冰水浴且在N2保护下，滴加卤原子源，所述的(S)‑4‑乙酰‑3‑苄基‑2‑噁唑烷酮与卤原子源的摩尔比为1:1～1.2，室温下反应1～3h，反应结束后，经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷；4)一个制备(S)‑3‑乙酰胺基‑4‑苯基‑1‑丁烯的步骤，将(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷溶解于THF中，加入碱金属，所述的碱金属与(S)‑4‑乙酰‑2‑二氯乙烯基‑3‑苄基噁唑烷的摩尔比为1:1～1.2，70～85℃下回流反应1～2h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到固体产物(S)‑3‑乙酰胺基‑4‑苯基‑1‑丁烯；5)一个制备(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯的步骤，将(S)‑3‑乙酰氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯溶于THF中，在强碱条件下与二碳酸二叔丁酯反应，所述的(S)‑3‑乙酰氨基‑4‑苯基‑1‑丁烯和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到产物(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯；6)一个制备(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基丁烷的步骤，将(S)‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基‑1‑丁烯溶于二氯甲烷中，在0～10℃下，加入催化剂搅拌反应1～2h，TLC追踪原料完全反应后，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，柱层析得到白色固体(2R,3S)‑1,2‑环氧基‑3‑(叔丁氧羰基氨基)‑4‑苯基丁烷。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：余焓，廉翔，韩生，祝俊，
申请(专利权)人：上海应用技术学院，
类型：发明
国别省市：上海;31
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