洛拉曲塞或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了以胸苷酸合成酶为靶点在筛选抗疱疹病毒药物中的应用。胸苷酸合成酶可用于筛选抗单纯疱疹病毒I型（Herpes simplex virus‑1，HSV‑1）、单纯疱疹病毒II型（Herpes simplex virus‑2，HSV‑2）、水痘‑带状疱疹病毒（Varicella zoster virus,VZV）、EB病毒（Epstein‑Barr virus，EBV）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）、人类疱疹病毒VI型（HHV‑6）、人类疱疹病毒VII型（HHV‑7）和卡波氏疱疹病毒（Kaposi's sarcoma‑associated herpesvirus，KSHV）等疱疹病毒的药物。本发明专利技术涉及的细胞靶点胸苷酸合成酶可以作为新的抗疱疹病毒靶点进行药物开发，用于治疗或者预防疱疹病毒感染。

【技术实现步骤摘要】
洛拉曲塞或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用
本专利技术涉及生物医药领域，具体地涉及以胸苷酸合成酶为靶点在筛选抗疱疹病毒药物中的应用。
技术介绍
疱疹病毒科(Herpesviridae)是一类有包膜的，基因组为双链DNA的病毒科。该科的成员能广泛地感染动物和人，并诱导相应疾病的产生。目前发现的能感染人的疱疹病毒有八种，主要包括：单纯疱疹病毒I型(Herpessimplexvirus-1，HSV-1)，单纯疱疹病毒II型(Herpessimplexvirus-2，HSV-2)，水痘-带状疱疹病毒(Varicellazostervirus,VZV),EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)，巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)，人类疱疹病毒VI型(HHV-6)，人类疱疹病毒VII型(HHV-7)和卡波氏疱疹病毒(Kaposi'ssarcoma-associatedherpesvirus，KSHV)。根据基因组序列和结构及理化性质的不同,疱疹病毒科又可以分为三个亚科：α-疱疹病毒亚科，β-疱疹病毒亚科和γ-疱疹病毒亚科。疱疹病毒生活周期分为典型的裂解期复制和潜伏期复制：在裂解期感染过程中，病毒基因组复制，产生大量成熟的病毒粒子，诱导多种疾病的发生；在潜伏期感染过程中，基因组处于静息状态，只有少量的病毒基因表达，但基因组随细胞基因组复制而复制,病毒的潜伏状态同样可以造成机体疾病的发生。疱疹病毒的感染能够诱导多种疾病的产生，如造成人口、唇或生殖器的皮肤或粘液膜上出现水泡、角膜炎、胎儿畸形、智力障碍和感觉神经性耳聋、幼儿急疹等等，甚至能够引起多种肿瘤疾病的发生(如非霍金奇和霍金奇淋巴瘤、鼻咽癌、淋巴组织增生、卡波氏肉瘤等)。疱疹病毒感染严重影响人们的生命健康。然而，治疗或者预防疱疹病毒感染的药物仍有待进一步开发。然而，目前没有以胸苷酸合成酶作为靶点在筛选抗疱疹病毒药物方面的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供以胸苷酸合成酶(Thymidylatesynthase，TS)为靶点在筛选抗疱疹病毒药物中的应用。本专利技术的另一个目的在于提供胸苷酸合成酶抑制剂在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用。为了达到上述目的，本专利技术采取以下技术措施：本专利技术的思路为：申请人发现通过抑制胸苷酸合成酶酶活性可以显著抑制感染性疱疹病毒粒子的产生、抑制疱疹病毒DNA的复制，因此，以胸苷酸合成酶为靶点可用于筛选治疗或者预防疱疹病毒感染的药物。以胸苷酸合成酶为靶点在筛选抗疱疹病毒药物中的应用，包括通过筛选胸苷酸合成酶的抑制剂来制备抗疱疹病毒的药物。所述的疱疹病毒包括但不限于：选自卡波氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV)、EB病毒(EBV)、单纯疱疹病毒I型(HSV-1)、单纯疱疹病毒II型(HSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒VI型(HHV6)、或人类疱疹病毒VII型(HHV7)。所述的胸苷酸合成酶抑制剂包括但不限于以下的一种或多种：培美曲塞、雷替曲塞、洛拉曲塞、BGC945、GS7904L、ZD9331或其药学上可接受的盐。还可以将胸苷酸合成酶抑制剂或其药学上可接受的盐与其他药物联合用于制备治疗或预防疱疹病毒感染药物。所述的其他药物包括但不限于以下的一种或多种：阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、磷甲酸、西多福韦、缬更昔洛韦、喷昔洛韦、溴呋啶、类固醇、硼替佐米(Bortezomib)、美罗华(Rituximab)、安挺乐(Tocilizumab)、Siltuximab、雷帕霉素(Rapamycin)、紫杉醇、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。所述的其他药物是疱疹病毒聚合酶抑制剂，以胸苷酸合成酶为靶点的抑制剂或其药学上可接受的盐可显著抑制疱疹病毒粒子的产生和DNA的复制，其他药剂和以胸苷酸合成酶为靶点的抑制剂或其药学上可接受的盐以病毒复制的不同阶段为靶标，从而，所述药物组合物可更加有效地用于治疗或者预防疱疹病毒感染。以胸苷酸合成酶为靶点的抑制剂或其药学上可接受的盐为活性成分的药物可以包括药物上可接受的载体，且药物组合物的剂型和给药方式不受特别限制。对于口服给药，该药物上可接受的载体可以包括粘合剂，润滑剂，崩解剂，赋形剂，增溶剂，分散剂，稳定剂，悬浮剂，着色剂和芳香剂。对于注射制剂，药物上可接受的载体可以包括缓冲剂，防腐剂，止痛剂，增溶剂，等渗压剂(isotonicagent)和稳定剂。对于局部给药的制剂，药物上可接受的载体可以包括碱，赋形剂，润滑剂和防腐剂。本专利技术的药物组合物可以与上述的药物上可接受的载体结合被制备成各种剂型。例如，对于口服给药，药物组合物可以被制备成小片，片剂，胶囊，酏剂，混悬液，糖浆或薄片。对于注射制剂，药物组合物可以被制备成例如一次剂量的剂型的安瓿或例如多剂量容器的单元型剂型。药物组合物还可以被制备成溶液，悬浮液，药片，药丸，胶囊和长效制剂。与现有技术相比，本专利技术具有以下优点：1.胸苷酸合成酶的抑制剂培美曲塞二钠及雷替曲塞在体外实验表现出广谱的抗疱疹病毒活性，说明以胸苷酸合成酶为靶标的抑制剂具有良好的抗疱疹病毒的活性。2.临床上尚未将该靶点作为治疗或预防疱疹病毒感染的靶点，以胸苷酸合成酶作为抗疱疹病毒感染的靶点筛选或制备的药物具备广谱性和新颖性等特点。附图说明图1培美曲塞二钠抑制KSHV裂解期复制的检测结果；其中A显示了培美曲塞二钠对iSLK.219细胞的细胞毒性检测结果和抑制KSHV感染性病毒粒子产生的结果；B显示了在iSLK.219细胞中，培美曲塞二钠抑制KSHV裂解期DNA复制的结果图。图2培美曲塞二钠抑制EBV裂解期DNA复制的活性检测结果；其中A显示了培美曲塞二钠对B95-8细胞的细胞毒性检测结果；B显示了培美曲塞二钠抑制EBV裂解期DNA复制的结果图。图3培美曲塞二钠抗HSV-1及HSV-2的活性检测结果；其中A显示了培美曲塞二钠对Vero细胞的细胞毒性检测结果图；B显示了培美曲塞二钠抗HSV-1的活性的结果图；C显示了培美曲塞二钠抗HSV-2的活性结果图。图4培美曲塞二钠抗HCMV的活性检测结果；其中A显示了培美曲塞二钠对HFF细胞的细胞毒性检测结果图；B显示了培美曲塞二钠抗HCMV活性的检测结果图。图5雷替曲塞抑制KSHV裂解期复制的活性检测结果。图6雷替曲塞抗HSV-1及HSV-2的活性检测结果；其中A显示了雷替曲塞对Vero细胞的细胞毒性检测结果图；B显示了雷替曲塞抗HSV-1的活性结果图；C显示了雷替曲塞抗HSV-2的活性结果图。图7雷替曲塞抗EBV活性检测结果；其中A显示了雷替曲塞对B95-8细胞的细胞毒性检测结果图；B显示了雷替曲塞抑制EBV裂解期DNA复制的结果图。图8雷替曲塞抗HCMV活性检测结果；其中A显示了雷替曲塞对HFF细胞的细胞毒性检测结果图；B显示了雷替曲塞抗HCMV活性的结果图。图9TS底物dTMP降低培美曲塞二钠及雷替曲塞抑制KSHV病毒粒子产生活性的检测结果。图10TS底物dTMP回复培美曲塞二钠及雷替曲塞抗HSV-1活性的检测结果。具体实施方式下面将结合具体实施例详细描述本专利技术的实施例，下面的实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限定本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
以胸苷酸合成酶为靶点在筛选抗疱疹病毒药物中的应用。

【技术特征摘要】
1.洛拉曲塞或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防疱疹病毒感染药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述疱疹病毒包括选自卡波氏肉瘤相关疱疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒I型、单纯疱疹病毒I...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈绪林，陈军刚，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：湖北;42