本发明专利技术提供一种以天门冬氨酸-缬氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物、制备方法及磁共振成像造影剂，属于磁共振成像造影剂领域。解决现有技术中造影剂生物降解性低、肝脏靶向性较低、在体内留存时间较长的问题。该配合物是以天门冬氨酸-缬氨酸共聚物为载体，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的配合物，具有式(Ⅰ)所示的结构。本发明专利技术还提供一种以天门冬氨酸-缬氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物的制备方法，本发明专利技术还提供上述以天门冬氨酸-缬氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物制备得到的磁共振成像造影剂。本发明专利技术的造影剂对人或其它哺乳动物的肝脏具有良好的选择性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于磁共振成像造影剂领域，具体设及一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物 为载体的顺磁性金属配合物、制备方法及磁共振成像造影剂。
技术介绍
磁共振成像（MRI)W其分辨率高、对人体无电离福射损伤、多参数成像等优点而 得到迅速发展和广泛应用。为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，超过50%的诊 断需要使用磁共振成像造影剂。它是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示 组织器官功能状态的诊断用药。目前，临床上使用的磁共振成像造影剂大多存在着生物降 解性较低、成像时间短和祀向性较低等缺点，将大分子连接到小分子MRI造影剂的上形成 新的大分子MRI造影剂可W大大提高其性能。天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物是一类生物降解 性好、具有两亲性能的大分子药物载体，将其与小分子造影剂Gd-DOTA连接形成大分子造 影剂，可提高其对肝脏的选择识别性，减少在体内停留时间使其易于排出体外。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术中造影剂生物降解性低、肝脏祀向性较低、在 体内留存时间较长的问题，而提供一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属 配合物、制备方法及磁共振成像造影剂。为了解决上述技术问题，本专利技术的技术方案具体如下：本专利技术首先提供一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物， 该配合物是W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体，载体侧链上连接环状的1，4, 7, 10-四氮 杂环十二烧-1，4, 7, 10-四乙酸配体的配合物，具有式（I)所示的结构：式（I)中，a、b、c、d和n均为自然数，[000引m= 2或3,rr是顺磁性金属元素的巧或+3价离子。 优选的是，所述的顺磁性金属元素为Gd、Mn、Tb、Nd、Ti或Ru。 优选的是，所述天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物的重均分子量为8000~350000。 本专利技术还提供一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物的 制备方法，包括W下步骤： 步骤一：制备天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物； 步骤二：将步骤一得到的天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物和乙二胺反应，得到胺基化 的天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物； 步骤S:将步骤二得到的胺基化的天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物和DOTA单N-径基 硫代班巧酷亚胺活性醋反应，得到W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的1，4, 7, 10-四氮 杂环十二烧-1, 4, 7, 10-四乙酸大分子配体； 步骤四：将步骤S得到的W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的1，4, 7, 10-四氮 杂环十二烧-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶液反应，得到W 天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物。 优选的是，所述的步骤二的反应溫度为室溫，反应时间为1~5小时。 优选的是，所述的步骤二乙二胺与天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物的质量比为2. 8:1。 优选的是，所述的步骤=的反应溫度为室溫，反应时间为24~48小时。 优选的是，所述的步骤S胺基化的天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物和DOTA单N-径基 硫代班巧酷亚胺活性醋的质量比为1 :1。 优选的是，所述的步骤四的反应溫度为室溫，反应时间为0. 5~3天。 优选的是，所述的W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的1，4, 7, 10-四氮杂环 十二烧-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体中1，4, 7, 10-四氮杂环十二烧-1，4, 7, 10-四乙酸配 体与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1~1:1. 2。 本专利技术还提供上述W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物制 备得到的磁共振成像造影剂。 本专利技术的有益效果 本专利技术首先提供一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物、 制备方法及磁共振成像造影剂，由于聚天口冬氨酸具有优异的生物相容性、水溶性、在生物 体内易于降解及在体内特异性分布等特点，鄉氨酸具有一定的亲脂性能，既保持了相应的 多胺多簇配合物的特点，具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肝脏具有祀向性，从 而实现祀向成像，提高成像对比度和清晰度，对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有 良好效果。与临床广泛应用的多它灵相比，本专利技术的造影剂具有W下的优点：[002引 （1)弛豫效率高，与临床普遍使用的多它灵相比，是多它灵的2倍左右。[002引 似成像效果好，灵敏性高，成像时间长。与多它灵相比，注射祀向性磁共振成像 造影剂后所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高。多它灵在体内最多只能维持30分 钟，而祀向造影剂可使造影剂富集于组织或器官内，祀向造影成像时间很长（参见附图2)。 (3)具有良好的的水溶性，易于配制成所需浓度溶液静脉注射。 (4)对肝脏具有较好的选择性：静脉注射略低于临床剂量的此类造影剂后，能明 显提高肝脏部位成像对比度（Wistar大鼠成像实验证实，参见附图3)。 (5)具有在体内相对长时间保持稳定的浓度，使肝脏获得长期稳定的成像窗口。 (6)对人或其它哺乳动物的肝脏具有良好的选择性，动物成像实验：使用布鲁克 公司磁共振成像仪，30cm线圈，4. 7T磁场，采用Tl加权多片一多回波成像方式，重复时间 TR :300ms，回波时间TE:13. 6ms，扫描区：5. 5X5. 5cm2,扫描矩阵：128 X 128。取雄性体重 190-210g的Wistar大鼠，W 10%乌拉坦按1. 0血/100g体重麻醉后，测试动物腹腔轴位Tl 加权像，按0.〇93mmol/kg体重剂量静脉注射本专利技术配合物制备的磁共振成像造影剂溶液 后成像，每隔3min采样观测一次，连续观测90min W上。成像结果表明，略低于临床剂量的 天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂对肝脏磁 共振信号产生的增加效果明显优于临床剂量的Gd-DOTA,且整个实验阶段一直保持良好的 增强效果（参见附图3)。运种对比度的提高，显示出了此类造影剂良好的肝脏选择性。【附图说明】图1为本专利技术实施例1制备得到的W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性 金属配合物的红外光谱图。 图2为注射实施例17制备的磁共振成像造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增 强效果图。 图3为注射实施例17制备的磁共振成像造影剂前（A)和注射60min后度）大鼠 肝脏Tl加权像图。【具体实施方式】 本专利技术首先提供一种W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物， 该配合物是W天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物为载体，载体侧链上连接环状的1，4, 7, 10-四氮 杂环十二烧-1,4, 7, 10-四乙酸配体的配合物，该配合物具有式（I)所示的结构：[003引式（I)中，a、b、c、d和n均为自然数，m= 2或3,rr是顺磁性金属元素的巧或+3价离子，所述的顺磁性金属元素优 选为Gd、Mn、Tb、Nd、Ti或Ru。 按照本专利技术，所述天口冬氨酸-鄉氨酸共聚物是由k天口冬氨酸和k鄉氨酸无 规共聚得到的，其重均分子量优选为8000~350000 ;所述环状的1，4, 7, 10-四氮杂环十二 烧-1，4, 7, 10-四乙酸配体的配合物是由1，4, 7, 10-四氮杂环十二烧-1，4, 7, 10-四乙酸配 体值0TA)与顺磁性金属离子配位获得的顺磁性金属配合物。 本专利技术还提供一种W天口冬氨本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以天门冬氨酸‑缬氨酸共聚物为载体的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配合物是以天门冬氨酸‑缬氨酸共聚物为载体，载体侧链上连接环状的1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7,10‑四乙酸配体的配合物，具有式(Ⅰ)所示的结构：式(Ⅰ)中，a、b、c、d和n均为自然数，1:9≤a+b+c+dn≤10:1,3:7≤a+bc+d≤4:6;]]>m＝2或3，Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓晶，湛游洋，薛蓉，祝云龙，裴奉奎，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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