制备MDM2抑制剂的方法及其结晶形式技术

本发明专利技术提供了用于制备2-((3R,5R,6S)-5-(3-氯苯基)-6-(4-氯苯基)-1-((S)-1-(异丙基磺酰基)-3-甲基丁烷-2-基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基)乙酸的方法以及中间体和用于制备所述中间体的方法。还提供了所述化合物和所述中间体的结晶形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】制备MDM2抑制剂的方法及其结晶形式 专利
本专利技术提供了用于制备2-((3R, 5R, 6S)-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯 基）-1-( (S)-1-(异丙基磺酰基）-3-甲基丁烷-2-基）-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基）乙 酸（本文中的"化合物A"）的方法以及中间体和用于制备所述中间体的方法。还提供了所 述化合物和所述中间体的结晶形式。 专利技术背景 P53是通过活化细胞周期停滞、凋亡、衰老及DNA修复中所涉及的多种基因的转录来响 应细胞应激的一种肿瘤抑制因子和转录因子。与极少引起P53活化的正常细胞不同，肿瘤 细胞处于由包括缺氧和促凋亡致癌基因活化在内的各种损害引起的恒定细胞应激下。因 此，对于肿瘤中P53路径的失活存在强的选择性优势，并且已经提出，消除p53功能可能是 肿瘤存活的先决条件。为了支持这一观点，三个研究者团队使用了小鼠模型来证实P53功 能的缺乏是维持已建立的肿瘤一直需要的。当研究者使带有失活的P53的肿瘤恢复p53功 能时，这些肿瘤消退。 在50%的实体肿瘤和10%的液体肿瘤中，p53是由于突变和/或丧失而失活。在 癌症中，P53路径的其它关键成员也在遗传上或表观遗传上有所改变。MDM2(-种癌蛋白） 抑制P53功能，并且通过以所报导的高达10%的发生率进行基因扩增来活化。MDM2继而受 到另一肿瘤抑制因子P14ARF抑制。已表明改变p53的下游可能导致p53WT肿瘤（p53野生 型）中的P53路径至少部分失活。为了支持这一观点，一些p53WT肿瘤看来展现出降低的细 胞凋亡能力，尽管其经历细胞周期停滞的能力仍保持完整。一种癌症治疗策略涉及使用结 合MDM2并中和其与p53的相互作用的小分子。MDM2通过三种机制抑制p53活性：1)充当 E3泛素连接酶以促进p53降解；2)结合并阻断p53转录活化结构域；及3)将p53从细胞核 输出到细胞质。通过中和MDM2-p53相互作用将阻断全部三种机制。具体而言，这一治疗策 略可以适用于p53WT肿瘤，并且利用小分子MDM2抑制剂进行的研究有望在体外和体内减少 肿瘤生长。另外，在具有P53失活的肿瘤的患者中，通过MDM2抑制使正常组织中的野生型 P53稳定可能允许选择性保护正常组织免受有丝分裂毒素影响。 本专利技术涉及一种能够抑制P53与MDM2之间的相互作用并且活化P53下游效应子 基因的化合物。因此，本专利技术的化合物将用于治疗癌症、细菌感染、病毒感染、溃疡及炎症。 具体而言，本专利技术的化合物可用于治疗实体肿瘤，如：乳腺癌、结肠癌、肺癌及前列腺癌；以 及液体肿瘤，如淋巴瘤和白血病。如本文所使用，MDM2意指人MDM2蛋白，并且p53意指人 p53蛋白。应注意，人MDM2也可以称为HDM2或hMDM2。 公布的PCT申请号W0 2011/153, 509 (实施例号362)中公开了化合物 2-((3R，5R，6S)-5-(3-氯苯基）-6-(4-氯苯基）-1-((S)-1-(异丙基磺酰基）-3-甲基丁 烷-2-基）-3-甲基-2-氧代哌啶-3-基）乙酸，该化合物具有以下化学结构 这一化合物（一种MDM2抑制剂）正在有关各种癌症治疗的人类临床试验中进行 研究。本专利技术提供了用于制备所述化合物的方法，以及中间体和用于制备所述中间体的方 法。还提供了所述化合物和所述中间体的结晶形式。 专利技术概要 在实施方案1中，本专利技术提供了结晶 在实施方案2中，本专利技术提供了无水结晶 在实施方案3中，本专利技术提供了无水结晶其特征在于粉末X射线衍射图包含在约11. 6度、12. 4度、18. 6度、19. 0度、21. 6度及 23. 6度的衍射角2Θ处的峰。 在实施方案4中，本专利技术提供了根据权利要求3所述的无水结晶其具有基本上如图1中所示的X射线衍射图。 在实施方案5中，本专利技术提供药物组合物，其包含：根据实施方案1到4中任一项 所述的结晶;及药学上可接受的赋形剂。 在实施方案6中，本专利技术提供了治疗膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、肝癌、 小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列 腺癌、鳞状细胞癌、黑素瘤、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性 白血病、Β细胞淋巴瘤、Τ细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金氏 淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤（Burkett'slymphoma)、急性骨髓性白血病、慢性 骨髓性白血病、子宫内膜癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、骨肉瘤或横纹肌肉瘤的方法，所述方法 包括向有需要的患者施用治疗可接受量的药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案 1到4中任一项所述的结晶 在实施方案7中，本专利技术提供化合物 在实施方案8中，本专利技术提供化合物 在实施方案9中，本专利技术提供了结晶 在实施方案10中，本专利技术提供了结晶其特征在于粉末X射线衍射图包含在约8. 7度、18. 5度、22. 6度及26. 6度的衍射角 2Θ处的峰。 在实施方案11中，本专利技术提供了根据权利要求10所述的结晶其具有基本上如图3中所示的X射线衍射图。 在实施方案12中，本专利技术提供化合物 在实施方案13中，本专利技术提供一种用于制备 在实施方案14中，本专利技术提供了根据实施方案13所述的方法，其中所述脱水条件 是与甲苯共沸蒸馏。 在实施方案15中，本专利技术提供一种制备的方法，所述方法包括： 使反应以形屈其中X为CF3S03或K-..C 在实施方案16中，本专利技术提供一种制备J方法，所述方法包括： 伤_甲苯反应以形 在实施方案17中，本专利技术提供一种制备方法，所述方法包括： 伸二甲基吡啶和泛应以形成 在实施方案18中，本专利技术提供一种制备￥的方法，所述方法包括麵_反应以形 成 等其氧化成 再将其转化成 在实施方案19中，本专利技术提供了根据实施方案18所述的方法，其中所述氧化是使 用臭氧实现的。 在实施方案20中，本专利技术提供了根据实施方案18所述的方法，其中所述氧化是使 用臭氧然后使用Pinnick氧化实现的。 在实施方案21中，本专利技术提供了根据实施方案18所述的方法，其中 ?.'·' . 是使用甲醇和水实现的。 在实施方案22中，本专利技术提供了根据实施方案18所述的方法，其中所述氧化是使 用臭氧然后使用Pinnick氧化实现，并且所述是使用甲醇和水实现的。 在实施方案23中，本专利技术提供一种制备的方法，所述方法包括反应以开 在实施方案24中，本专利技术提供了根据实施方案23所述的方法，其中 所：3兩是在喊存在下反应的。 .? 'U:竭. 在实施方案25中，本专利技术提供了根据实施方案24所述的方法，其中所述碱是叔丁 醇钠。 在实施方案26中，本专利技术提供了根据实施方案23所述的方法，其中所述氧化是使 用此(：1 3和恥104实现的。 在实施方案27中，本专利技术提供了根据实施方案23所述的方法，其中所述的转化 是使用甲醇和水实现的。 在实施方案28中，本专利技术提供了根据实施方案23所述的方法，其中所述 是在喊存在下反应的； w:.·/：?)2 所述氧化是使用RuClJPNaI04实现；并且 所述的转化是使用甲 醇和水实现的。 在实施方案29中，本专利技术提供化合物 在实施方案30中，本专利技术提供了结晶 本文档来自技高网...

【技术保护点】
结晶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M比奥，S凯尔，B科奇兰，Y方，BM福克斯，BS卢卡斯，LR麦吉，F沃纳特索斯，S维德曼，S沃尔特曼，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：美国;US