恩杂鲁胺制剂制造技术

本发明专利技术提供恩杂鲁胺制剂及其治疗过度增殖性疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 本申请要求2012年9月11日提交的序列号61/699, 391的优先权，将其引入作为 参考。 本专利技术中所列举的所有文件的全部内容以引用方式被纳入本文。
本专利技术涉及恩杂鲁胺（enzalutamide)的固体制剂。更具体地，本专利技术涉及包含无 定形恩杂鲁胺的固体制剂，且涉及包含含恩杂鲁胺和至少一种聚合物的固态分散体的药物 组合物。而且，本专利技术涉及制备该制剂和组合物的方法，以及涉及其用途。
技术介绍
恩杂鲁胺为雄激素受体信号传递抑制剂。其化学名为4-{3--5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。该结 构式为： 恩杂鲁胺用作治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。参见，例如，US7, 709, 517。商业 上恩杂鲁胺以软胶囊（商标名"XTANDI?"）提供，每一个胶囊填充的液体包含40mg恩 杂鲁胺和药物赋形剂。日剂量为160mg，因此患者每日需服用四个胶囊。尤其是，以包含规 定量的恩杂鲁胺且具有合适及有利的溶解度和/或溶解稳定性和吸收的具有合理大小的 合适的单一片剂作为软胶囊的合适替代品将是有利的。 该专利文献报告了保持在形成凝胶的水溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素或羟丙 基纤维素上的难溶性化合物，作为固态分散体，其中该组合物包含盐物质以改善崩解时间 和溶出分布等。参见，例如，US2002/0031547。也有报告在通过喷雾干燥法制备的包含难溶 性化合物的药物组合物中使用乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素来提高水溶性和/或生物利 用度。参见，例如US2002/0009494。然而，将药物与增溶性聚合物组合并不总能提高低溶解 度药物的生物利用度。特定药物的增溶作用取决于其化学结构和物理性质；因此，任一特定 聚合物是否会使特定药物增溶并不一定是可预测的。选择可实现提高溶解度的聚合物通常 是困难且费时的，因为对于药物-聚合物相互作用的所知甚少。例如，加入聚合物可能实际 上是加速药物的溶解，而非提供提高的浓度。 附图简述 图1.无定形恩杂鲁胺、3种恩杂鲁胺与浓度提高用聚合物的喷雾干燥分散体和结 晶恩杂鲁胺的PXRD衍射图。见实施例3。 图2.无定形恩杂鲁胺（100%A经喷雾干燥的）及包含恩杂鲁胺和HPMCAS或 PVPVA的喷雾干燥分散体（SDDs)的扫描电子显微照片（SEM)图像。在暴露于50°C/75% RH环境前1天（初始）和后1天。见实施例6。图 3 为在实施例 25 中通过实施例 17(1:3)、18(1:2)、19(1:L5)、20(1:1)、 21(1:0.67)及22(1:5)获得的固态分散体的溶出分布。 图4为在实施例25中通过实施例16(1:3)、18(1:2)及21(1:0.67)获得的片剂的 溶出分布。 图5为在实施例26中通过实施例17获得的初始片剂及该片剂储存在40°C和75% 相对湿度下1个月的溶出分布。 图6为实施例16 (1:3)、18 (1:2)、22 (1:5)和23 (1:3)中制备的固态分散体及结晶 药物物质在制备后立即进行测量所获得的X-射线衍射光谱。 图7为在实施例29中的实施例17中制备的且储存在40°C和75 %相对湿度下1 个月的固态分散体的X-射线衍射光谱。 专利技术详述 恩杂鲁胺为雄激素受体信号传递抑制剂。其化学名为4-{3--5, 5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。该结构式为： ] 恩杂鲁胺用作治疗已接受多西他赛治疗的去势抵抗性前列腺癌的药物；还公开 了恩杂鲁胺用于治疗乳腺癌、前列腺癌、良性前列腺增生和卵巢癌；参见，例如，美国专利 7, 709, 517。 本专利技术提供固态分散体，其具有如恩杂鲁胺改善的溶解性和吸收的性质，还提供 包含该具有溶出稳定性的固态分散体的药物组合物。 而且，本专利技术提供制备具有恩杂鲁胺溶出稳定性的药物组合物的方法。 根据本专利技术，可提供（1)改善恩杂鲁胺的溶解性和吸收的药物组合物，（2)当所述 药物组合物（片剂等）使用时具有恩杂鲁胺的快速崩解性和分散性的该药物组合物，和（3) 制备具有所述效果的药物组合物的方法。 这些剂型在使用环境中非同寻常地大大增加水溶液浓度。这些组合物还通过改善 药物的口服生物利用度来提供在单一剂量单位中给予恩杂鲁胺的全部每日治疗剂量的机 会。 无定形恩杂鲁胺 在一些实施方案中，恩杂鲁胺为无定形的（即，非结晶状态）。在水性使用环境， 诸如体外溶出测试中的水性溶解介质（例如磷酸盐缓冲盐水或模型禁食十二指肠液或模 拟胃液）或胃或小肠的体内环境中，无定形恩杂鲁胺较结晶恩杂鲁胺溶解更迅速且程度更 大。与结晶药物相比较，此提高的溶解度造成较高的恩杂鲁胺口服生物利用度。一种结晶 恩杂鲁胺的实例为A型，其特征为图1中称为"大块结晶药物"的粉末X-射线衍射图。 在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于80%是无定形的（即，包含少于20%结晶恩杂 鲁胺）。在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于90%是无定形的（即，包含少于10%结晶恩杂 鲁胺）。在一些实施方案中，恩杂鲁胺大于95%是无定形的（即，包含少于5%结晶恩杂鲁 胺）。在一些实施方案中，当通过粉末X-射线衍射、低角度X-射线散射、13c-nmr或19f-nmr 测量时恩杂鲁胺显示没有结晶特征。 无定形恩杂鲁胺可通过任何已知的手段制备，包括喷雾干燥、热熔融挤出和加入 非溶剂时从溶液沉淀。 药物组合物 恩杂鲁胺的精确量（有效剂量）将根据受试者不同而改变，取决于，例如，受试者 的人种、年龄、体重和一般或临床状况，所治疗疾病的严重性或机理，使用的具体药物或媒 介物，给药方法和方案等。 具体给药方式和剂量方案将由主治临床医师选择，并考虑事件的细节（例如，涉 及的受试者、疾病、疾病状态，以及该治疗是否为预防性的）。治疗可涉及给予化合物的日剂 量或多个日剂量，经几天至几个月，或甚至几年的时间段。 通常，然而，合适的剂量范围为每天约0. 001至约100mg/kg，例如，约0. 01至约 100mg/kg体重，如大于约0.lmg/kg，或每天约1至约10mg/kg受试者体重。例如，合适的剂 量可每天为约lmg/kg、10mg/kg或50mg/kg体重。 恩杂鲁胺方便地以单位剂型给药；例如，每单位剂型包含0. 05至10000mg、0. 5至 lOOOOmg、5 至lOOOrng、10 至 200mg或 40 至 160mg恩杂鲁胺。 恩杂鲁胺可方便地以单一剂量或分割剂量呈现，在适当的时间间隔给药，例如以 每天两个、三个、四个或更多个亚剂量的形式呈现。亚剂量本身可进一步被分成，例如多个 不连续的零散分隔的给药形式；诸如从吹入器多次吸入。 在一些实施方案中，组合物包含无定形恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物。在一些实 施方案中，组合物包含无定形恩杂鲁胺和多于一种提高浓度用聚合物。 无定形恩杂鲁胺及提高浓度用聚合物可经物理混合，S卩，两种为分开粉末形式的 物质可通过药学领域中已知方法，包括干法共混、干法制粒及湿法制粒来共混。 在一些实施方案中，组合物包含恩杂鲁胺和提高浓度用聚合物的固态无定形分散 体。在一些实施方案中，组合物中至少主要部分的恩杂鲁胺为无定形的。如本文所使用的 术语恩杂鲁胺的"主要部分"意指在组合物中的恩杂鲁胺至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
无定形恩杂鲁胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：DA洛伦兹，S科纳古图，RJ瓦尔德，JA艾维雷特，S马茨，高石勇希，坂井敏郎，入江亮介，大场慎介，豊田敬康，西村浩司，上林敦，
申请(专利权)人：梅迪维新前列腺医疗股份有限公司，本德研究股份有限公司，安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US