本发明专利技术公开了一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，步骤1、将以下原料：起始原料-1、10％钯碳、无水甲醇和甲酸铵在反应容器中混合，反应得到中间体-1；步骤2、将所述步骤1制备得到的所述中间体-1溶于无水乙醇中，加入起始原料-2，在20～50℃的反应温度下反应；反应完毕后将反应液经过纯化得到中间体-2粗品；所述中间体-2粗品经过精制得到中间体-2精制品；步骤3、将所述步骤2所述中间体-2精制品用无水乙醇加热回流溶清，滴加枸橼酸水溶液，在50～90℃下继续反应；然后缓慢降温至20～45℃，搅拌析晶；过滤晶体，用乙醇洗涤，40～60℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布粗品。本发明专利技术化学合成方法的路线更加合理，其反应条件更加温和。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术医药，具体地，涉及一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺。
技术介绍
枸橼酸托法替布的化合物专利W02001/042246,于2000. 10. 23申请，其中公布的 合成路线如下：化合物专利W02001/042246,申请日期：2000. 10. 23 枸橼酸托法替布合成路线 该化合物专利路线，工艺稳定，原料易得，试剂价格也便宜。但是起始原料-1的合 成（第一步的反应）时间较长，而且收率低。因此，需要寻找一种收率高且适合工业化生产 的枸橼酸托法替布新型合成工艺。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺。本专利技术 的合成工艺简化了操作，提高了最终产品的收率，是适合工业化生产的枸橼酸托法替布的 新型合成工艺。 本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案是： -种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，包括以下步骤： 步骤1、将以下原料：起始原料-1、10%钯碳、无水甲醇和甲酸铵在反应容器中混 合，反应得到中间体-1 ;所述起始原料-1为N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌 啶基）-7H-吡咯并嘧啶-4-胺。 步骤2、将所述步骤1制备得到的所述中间体-1溶于无水乙醇中，加入起始原 料-2,在20~50°C的反应温度下反应；反应完毕后将反应液经过纯化得到中间体-2粗品； 所述中间体-2粗品经过精制得到中间体_2精制品；所述起始原料-2为氰基乙酸N-羟基 丁二酰亚胺酯； 步骤3、将所述步骤2所述中间体-2精制品用无水乙醇加热回流溶清，滴加枸橼酸 水溶液，在50~90°C下继续反应；然后缓慢降温至20~45°C，搅拌析晶；过滤晶体，用乙醇 洗涤，40~60°C下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布粗品。 进一步的，所述步骤1中，所述4种原料按照一定的顺序加入。进一步的，所述步 骤1中，将起始原料-1和10 %钯碳加入反应容器中，再加入无水甲醇搅拌分散，再加入甲酸 铵；混合；升温至回流，经过一段反应时间后反应得到中间体-1。进一步的，所述步骤1所 述反应时间为1~24小时。进一步的，所述步骤1所述反应时间为1~10小时。进一步 的，所述步骤1所述反应时间为1~5小时。更进一步的，所述步骤1所述反应时间为1、2、 3、4、或者5小时。 进一步的，所述步骤1中，所述原料按照一定投料比加入。进一步的，所述起始原 料-1 :所述10%钯碳的投料质量比为1:0. 1~0. 5 ;所述起始原料-1 :所述甲酸铵的投料 摩尔比为1 :1~5。 进一步的，所述起始原料-1 :所述10%钯碳的投料质量比为1:0. 1~0. 3 ;所述起 始原料-1 :所述甲酸铵的投料摩尔比为1 :1。 进一步的，所述起始原料-1 :所述10%钯碳的投料质量比为1:0. 3~0. 5;所述起 始原料-1 :所述甲酸铵的投料摩尔比为1 :1。 进一步的，所述起始原料-1 :所述10%钯碳的投料质量比为1:0. 3 ;所述起始原 料-1 :所述甲酸铵的投料摩尔比为1 :4。 进一步地，所述步骤2中，反应温度为20~30 °C、30~40 °C或者40~50 °C。进一步地，所述步骤2中，反应温度为20~30°C，具体可以为20~25°C或者25~ 30°C。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇 进一步地，所述步骤2中，反应温度为30~40°C，具体可以为20~25°C或者25~ 30°C。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇进一步地，所述步骤2中，反应温度为40~50°C，具体可以为20~25°C或者25~ 30°C。具体地，所述步骤2中，所述反应温度可以为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、或者 3(TC〇 进一步地，所述步骤2中，所述中间体-1:起始原料-2的投料摩尔比为1 :1~ 1. 3。进一步地，所述中间体-1 :起始原料-2的投料摩尔比为1 :1~1. 2。进一步地，所述 中间体-1 :起始原料-2的投料摩尔比为1 :1~1. 1。 进一步地，所述步骤2中，所述纯化的具体步骤为：将所述步骤2中反应后的反应 液减压浓缩至无溶剂蒸出，残留物用二氯甲烷溶解，依次用氢氧化钠溶液和饱和食盐水洗 涤，有机相用无水硫酸钠干燥再经减压浓缩得泡沫状固体，即为中间体-2粗品。 进一步地，所述步骤2中，所述中间体-2粗品的精制步骤为：将中间体-2粗品溶 于二氯甲烷中，取柱层析硅胶装柱，将样品湿法上样之硅胶柱上，静置；用乙酸乙酯洗脱， TLC检测；收集洗出液，浓缩得中间体-2精制品。 进一步地，所述步骤2中，所述中间体-2粗品的精制步骤中，所述中间体-2:柱层 析硅胶的质量比为1 :5~15。进一步地，所述中间体-2粗品的精制步骤中，所述中间体-2 : 柱层析硅胶的质量比为1 :5~10。进一步地，所述中间体-2粗品的精制步骤中，所述中间 体-2 :柱层析硅胶的质量比为1 :5。 进一步地，所述步骤2中，所述中间体-2粗品经过精制后得到的所述中间体-2精 制品中的所述中间体-2的纯度为90%~98%。 进一步地，所述步骤3中，所述滴加的枸橼酸水溶液中枸橼酸浓度为0. 3~0. 5g/ ml。进一步地，所述滴加的枸橡酸水溶液中枸橡酸浓度为0. 3~0. 4g/ml。进一步地，所述 滴加的枸橼酸水溶液中枸橼酸浓度为〇. 4~0. 5g/ml。 在一个实施方案中，本专利技术一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺还包括步骤4,将 所述步骤3制备得到的枸橼酸托法替布粗品用溶剂加热至50~90°C溶清，继续在50~ 90°C下搅拌1~10小时；然后缓慢降温至25~50°C，搅拌析晶6~24小时；过滤晶体，用 乙醇洗涤，40~60°C下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布成品。所述步骤4所述溶剂为由 乙醇、异丙醇或正丁醇所形成的质量浓度为30~49%的水溶液中的至少一种。进一步的， 所述步骤4所述溶剂为由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成的质量浓度为30~35%的水溶液中 的至少一种。进一步的，所述步骤4所述溶剂为由乙醇、异丙醇或正丁醇所形成的质量浓度 为35~40%的水溶液中的至少一种。进一步的，所述步骤4所述溶剂为由乙醇、异丙醇或 正丁醇所形成的质量浓度为40~49%的水溶液中的至少一种。进一步的，所述步骤4所述溶剂为由乙醇形成的质量浓度为30 %、31 %、32 %、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %的水溶液。 进一步的，所述步骤4所述溶剂为由异丙醇所形成的质量浓度为30%、31%、 32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41 %、42%、43%、44%、45%、46%、 47 %、48 %、或者49 %的水溶液。 进一步的，所述步骤4所述溶剂为正丁醇所形成的质量浓度为30%、31%、32%、 33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%A0%A1%A2%A3%A4：%A5%A6%A7%, 48%、或者49 %本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、将以下原料：起始原料‑1、10％钯碳、无水甲醇和甲酸铵在反应容器中混合，反应得到中间体‑1；步骤2、将所述步骤1制备得到的所述中间体‑1溶于无水乙醇中，加入起始原料‑2，在20～50℃的反应温度下反应；反应完毕后将反应液经过纯化得到中间体‑2粗品；所述中间体‑2粗品经过精制得到中间体‑2精制品；步骤3、将所述步骤2所述中间体‑2精制品用无水乙醇加热回流溶清，滴加枸橼酸水溶液，在50～90℃下继续反应；然后缓慢降温至20～45℃，搅拌析晶；过滤晶体，用乙醇洗涤，40～60℃下减压干燥得白色的枸橼酸托法替布粗品。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王腾峰，吕波，孙卓亚，张旭，胡艳嫔，
申请(专利权)人：宁波立华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33
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