一种药用丹皮酚合成和精制新方法技术

本发明专利技术公开了一种药用丹皮酚合成和精制新方法。是将2,4-二羟基苯乙酮和憎水性脂族酮先后投入到反应瓶中，搅拌溶解后，再依次加入含有还原剂的纯化水、相转移催化剂和硫酸二甲酯，水浴升温至45～65℃，在连续搅拌下滴加碱水溶液使pH值保持在7.5~8.5范围内进行甲基化反应。然后有机层经用含有还原剂的洗碱水洗涤，再经稀酸中和、食盐水和纯化水洗涤后加干燥剂干燥，然后真空浓缩得到的粗品用含由还原剂的稀乙醇重结晶一次便得到目标产品。本方法大幅提高4-羟基甲醚化的选择性，降低副产物的生成，简化后续分离过程，无需传统水蒸气蒸馏，满足安全、经济和环保的生产要求。

【技术实现步骤摘要】
一种药用丹皮酚合成和精制新方法
本专利技术涉及一种合成与精制丹皮酚原料药的新方法，属于药物合成领域。
技术介绍
丹皮酚（Paeonol）是中药牡丹的根皮和徐长卿的根或全草的主要有效成分，具有镇痛、抗炎、解热和抑制变态反应等药效作用，广泛用于医药和化妆品领域。其化学名称为2-羟基-4-甲氧基苯乙酮（2-hydroxy-4-methoxyacetophenone）。以牡丹皮或徐长卿的根茎为原料进行提取，并通过水蒸气蒸馏，是以往获得药用丹皮酚的主要途径。由于植物中丹皮酚含量低，蒸馏提取过程耗能费时，并耗费大量中药资源，近年来开发了化学合成的制备方法。丹皮酚的化学合成多以间苯二酚为起始原料，经乙酰化、甲基化反应制得丹皮酚，粗品再经水蒸气蒸馏和重结晶，制得目标产品。合成路线如下：在上述合成过程中，第一步乙酰化工艺已相对成熟。第二步甲基化反应因反应工艺条件的不同，所得产物的纯度和收率水平各异，且因粗品纯度的不同，后续分离、纯化手段也各不相同。在第二步甲基化反应过程中，2,4-二羟基苯乙酮分子中的2个酚羟基易在强碱性和较高温度下容易被氧化破坏，生成醌类化合物；另一方面，反应条件与反应选择性以及异构物生成直接相关（下图所示的a、b、c）。附图a、b、c为丹皮酚的3种合成异构物的化学结构式。这些异构副产物与丹皮酚的结构和性质相近，因而给后续主、副产物的分离、纯化带来很大麻烦，且过程中生成的醌类和醌氢醌类氧化副产物均为深色物质，致使反应结束后的水、油两相界面层在生产规模下无法识别。因此，目前化学合成工业生产丹皮酚时，总是难以摆脱采用高能耗的水蒸气蒸馏法作为必须的前精制手段，再附加一次或多次的重结晶分离过程，以满足产品质量要求。因此，甲基化反应工艺决定了后续的分离、纯化工艺、产品质量、收率、“三废”处理工艺及最终的生产成本。已有很多有关制备丹皮酚的甲基化反应及后续分离纯化的研究，较具代表性的文献包括：文献1：在2,4-二羟基苯乙酮的无水丙酮溶液中加入等摩尔无水碳酸钾和硫酸二甲酯，回流反应12hr。回收丙酮后向浓缩物中加入10倍量以上的水，再用氯仿萃取。氯仿层经无水硫酸钠干燥并回收氯仿后得到固体，该粗品经水蒸气蒸馏后得到白色丹皮酚固体产品。收率78.3%，熔点52℃～53℃（文献值：49℃～51℃）。参照文献1方法进行反应，反应液色泽极深，蒸出丙酮后的浓缩物溶于水后呈深褐色，经溶媒萃取后油、水两相均为褐色，肉眼无法识别两相界面，难以实施后续的萃取操作。经水蒸气蒸馏所得的丹皮酚色泽泛红，为无定型粉末，产品纯度较低，还需要进一步的重结晶精制。文献2：将2,4-二羟基苯乙酮溶于无水乙醇中，加入无水碳酸钾和碘甲烷后于75℃～80℃搅拌反应2～4hr，室温下放置24～48hr后经用稀盐酸酸化后再静止4～8hr，最后冷至4度以下静置18～30hr。过滤、干燥得到目标产品，纯度98.54%，未披露质量和产率信息。文献2选择了乙醇溶剂及碘甲烷甲基化试剂，并试图以长时间的沉淀精制法代替水蒸气蒸馏。模拟试验结果表明，上述方法并未解决色泽以及纯度问题，况且碘甲烷试剂剧毒,价格昂贵，碘回收成本高。文献3：以无水甲醇为溶媒，在四丁基碘化铵的存在下，使2,4-二羟基苯乙酮与碘甲烷于110℃回流反应6hr.反应液冷却后直接加水进行水蒸气蒸馏制得到粗品，然后用50%稀乙醇重结晶，得到针状结晶品。熔点：49.2℃～51.5℃（文献值：49℃～51.℃）产率82.3%。文献3使用了四丁基碘化铵，虽是典型的相转移反应催化剂，但反应是在以无水甲醇为溶媒的单相体系中进行的。且依然使用了昂贵、剧毒的碘甲烷作为甲基化试剂，并以水蒸气蒸馏作为前精制过程，后续还需稀乙醇重结晶作为分离和纯化手段。文献4：公开了一种相转移催化法合成丹皮酚的工艺方法。其双相溶剂体系由水和甲苯组成，以四丁基溴化胺为相转移催化剂，硫酸二甲酯为甲基化试剂，氢氧化钾为碱化剂，于pH8.0～10.5条件下发生甲基化反应。反应完毕，先减压蒸出部分溶剂（甲苯），继之向残液中加入正庚烷，再冷却结晶、过滤、干燥后得到熔点合格的目标产物。文献4采用了相转移催化反应体系，较大程度上抑制了副反应，故而摒弃了水蒸气蒸馏过程。该反应体系使用了甲苯作溶媒，不仅污染生产环境，还存在C3-甲基异构化的可能。对比试验结果表明，采用向甲苯溶液中加入正庚烷促使产物沉淀析出的方式，难以获得理想纯度和较好晶型的产品（详见实施例7），继而影响到质量稳定、可控的工业化药品生产要求。本专利技术旨在通过改变现有的甲基化反应和后续分离纯化工艺，使之最大程度地提高4-羟基甲醚化的选择性，降低副产物的生成，简化后续分离过程，从而能够在生产规模上制备出高纯度的产品，并满足安全性、经济和环保性的生产要求。
技术实现思路
本
技术实现思路
包括2,4-二羟基苯乙酮的甲基化反应以及获得目标产物丹皮酚的分离与精制过程。使用相转移催化反应体系进行甲基化反应，以憎水性脂肪族酮或脂环族酮作为有机相，水相中加入还原剂亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和低亚硫酸钠等水溶性还原剂的一种或组合，相转移催化剂选择苄基三丁基卤化铵类或四丁基卤化铵类化合物，硫酸二甲酯为甲基化试剂，控制反应温度为45℃～65℃，并通过滴加碳酸钾溶液控制反应介质pH值在7.5～8.5范围，进行甲基化反应。反应结束后冷至室温并分出水层，残留在有机相中的硫酸二甲酯经用含上述还原剂的碳酸钠（钾）或氢氧化钠（钾）碱水溶液搅拌分解（分解反应pH值10～12），继之用酸中和、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和真空浓缩，粗品浓缩物用含上述还原剂的45%～65%乙醇溶液重结晶一次即得药用丹皮酚产品。与现有技术不同，本专利技术采用了新的反应及其控制条件，新的后续分离、纯化方式，使在反应选择性、过程可控性、产品质量、节能降耗以及生产成本等方面均有显著提升，在环境影响以及安全性方面也有明显改善，并取得了意想不到的结果。本专利技术与现有技术的主要不同之处在于：（1）将甲基化反应过程pH值下调并控制在狭窄的弱碱性范围（pH7.5～8.5），可以使反应条件变得更温和，一则可以充分降低反应过程中甲基异构化和氧化副产物的生成率（详见实施例1和实施例2的产品纯度和收率水平），二则可降低剧毒试剂硫酸二甲酯的消耗率。（2）以憎水性脂族酮如甲基异丁基酮等低碳链脂肪族酮或脂环族酮作为甲基化反应的有机相溶剂，不仅避免了现有技术中高毒性高污染的甲苯溶剂的使用，而且在该溶剂体系下的相转移催化反应，虽然碱性偏弱、反应温度偏低，但反应速度却快，甲基化转化率更高。这种意想不到的结果的产生可能是因为包括甲基异丁基酮在内的憎水性脂族酮能够提高原料2,4-二羟基苯乙酮的反应活性和C4-O-甲基化反应的位置选择性。（3）在双相反应体系中加入水溶性还原剂，有效抑制了原料和产物在水相中的氧化副反应。实验结果表明，当在（1）与（2）所述的反应体系下选择加入亚硫酸钠、焦亚硫酸以及低亚硫酸钠等还原剂的一种或两种组合后，双相溶剂反应体系的色泽发生了显著的改变，如：不加还原剂时为深褐色，而加入后则为橙色至橙黄色，提示醌类和醌氢醌类氧化副产物的生成得到明显的抑制，从而为摒弃后续水蒸气蒸馏、简化分离过程创造了有利条件。（4）本专利技术优先采用苄基三丁基溴化铵作相转移催化剂，并收到了比使用四丁基溴化铵更好的技术效果（详本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用丹皮酚合成和精制新方法，其特征为：（1）将2,4‑二羟基苯乙酮和憎水性脂族酮先后投入到反应瓶中，搅拌溶解后，再依次加入含有还原剂的纯化水、相转移催化剂和硫酸二甲酯，然后用水浴升温至45～65℃，在连续搅拌下滴加碱水溶液使pH值保持在7.5~8.5范围内进行甲基化反应；（2）反应结束后分出水层，并使用含还原剂的碱水洗涤有机层，继之用酸中和、食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥和真空浓缩；（3）浓缩物用含还原剂的乙醇溶液进行重结晶，即得药用丹皮酚。

【技术特征摘要】
1.一种药用丹皮酚合成和精制方法，其特征为：(1)将2,4-二羟基苯乙酮和憎水性脂族酮先后投入到反应瓶中，搅拌溶解后，再依次加入含有还原剂的纯化水、相转移催化剂和硫酸二甲酯，然后用水浴升温至45～65℃，在连续搅拌下滴加碱水溶液使pH值保持在7.5～8.5范围内进行甲基化反应；(2)反应结束后分出水层，并使用含还原剂的碱水洗涤有机相，继之用稀盐酸中和、食盐水洗涤和无水硫酸钠干燥，最后真空浓缩；(3)浓缩物用含还原剂的乙醇溶液进行重结晶，即得药用丹皮酚；所述还原剂选自亚硫酸钠、焦亚硫酸钠和低亚硫酸钠的一种或它们的组合；步骤(1)所述的相转移催化剂选自苄基三丁基卤化铵或四丁基卤化铵。2.如权利要求1所述的药用丹皮酚合成和精制方法，其特征在于，所述脂肪族酮溶剂优选甲基异丁基甲酮或3-戊酮。3.如权利要求1所述的药用丹皮酚合成和精制方法，其特征在于，所述相转移催化剂优选苄基三丁基溴化...

【专利技术属性】
技术研发人员：季俊虬，李孝常，高美华，陈军，
申请(专利权)人：合肥立方制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34