一种抗心衰药LCZ696的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种抗心衰药LCZ696的制备方法。该制备方法包括下述步骤：有机溶剂中，在氢氧化钠水溶液的作用下，沙库比曲二环己胺盐与缬沙坦反应，即可。本发明专利技术的制备方法工艺简单，省去现有的生产工艺中的钠盐到钙盐的离子交换和盐酸游离的工序，且不存在钙离子残留，有效提高生产效率。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术设及药物合成领域，尤其设及一种抗屯、衰药LCZ696的制备方法。
技术介绍
LCZ696是由诺华（Novartis)公司开发的一种新型降压抗屯、衰药物，该药主要含 有诺华的代文值iovan，通用名：鄉沙坦）和实验性药物沙库比曲（Sacubitril;AHU-377) 等两种组份，其中沙库比曲可阻断威胁负责降低血压的两种多肤的作用机制，该药于2015 年7月7日获得美国抑A批准，用于射血分数降低的屯、力衰竭（heart化ilure)患者，降 低屯、血管死亡和屯、衰住院风险。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩尔量配 比在氨氧化钢水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到，LCZ696组成为Diovan: Sacubitril:化：&0 = 1 :1 :3 :2. 5 (摩尔比），其化学式如下式I所示。 沙库比曲作为LCZ696的重要组分受到广泛关注，沙库比曲的化学名称 为：4-{ amino}-4-〇xobutanoicacid,中文名：4-{氨基} -4-氧代下酸，其化学结构式如式II所示： 目前，沙库比曲的合成方法报道较多，比如专利W02008083967、W02008031567、 W02008031567、W02010034236、W02014032627等等。尽管沙库比曲的合成方法相对成熟，然 而由于受到本身分子结构中长链烷基的影响，在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠 液体，从而造成沙库比曲不易提纯，质量不易控制的困难。 另一方面，在诺华的专利W02007056546报道的LCZ696的生产工艺中将沙库比曲 粗品先与氨氧化钢反应形成钢盐，然后钢盐再与氯化巧交换为巧盐后形成固体分离，所得 固体用稀盐酸重新游离后，经萃取，浓缩工序重新获得游离酸，而后将沙库比曲游离酸与鄉 沙坦溶解在有机溶剂中，所得混合物与氨氧化钢水溶液成盐共结晶得到LCZ696。整条生产 工艺需进行反复游离，离子交换，导致生产工艺流程较为繁琐，巧离子残留也不易控制。此外，在诺华公司的专利W003059345,W02006086456,W02007045663 中公开了沙 库比曲的Ξ乙醇胺盐和缓血酸胺盐，运些专利中公开的沙库比曲的有机胺盐直接用于与鄉 沙坦形成药物组合制剂，并没有用运些有机胺盐与鄉沙坦和氨氧化钢反应后共结晶制备 LCZ696。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的上述不足，提供一种抗屯、衰 药LCZ696的制备方法。本专利技术的制备方法工艺简单，省去现有的生产工艺中的钢盐到巧盐 的离子交换和盐酸游离的工序，且不存在巧离子残留，有效提高生产效率。 本专利技术提供了一种LCZ696的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在氨氧化 钢水溶液的作用下，沙库比曲二环己胺盐与鄉沙坦反应，即可； 其中，所述的有机溶剂可W是本领域常规使用的各种有机溶剂，较佳地为乙酸异 丙醋与丙酬的混合溶剂或乙酸异丙醋与乙腊的混合溶剂或乙腊。[001引其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与鄉沙坦的摩尔比优选为1:0. 95~1. 10,更优 选的是1:1.05。 其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与氨氧化钢的摩尔比优选为1:2.95-3. 10,更优 选的是1:3. 05。 其中，所述的氨氧化钢水溶液的质量百分比浓度优选为30%~40%。 其中，所述的制备方法优选包括下述步骤：将沙库比曲二环己胺盐溶于有机溶剂 中，升溫溶清后加入鄉沙坦，然后滴加氨氧化钢水溶液，析晶即可。 其中，所述的升溫溶清的溫度优选为50~65°C。 其中，在滴加氨氧化钢水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙酸异丙醋与 丙酬的混合溶剂或乙酸异丙醋与乙腊的混合溶剂时，优选操作步骤（i):滴加乙酸异丙醋， 减压蒸馈；重复操作步骤（i)2~3次；更优选操作步骤（ii):在40±3°C溫度范围内，滴加 乙酸异丙醋，于40±3°C保溫，在35 + 5Γ溫度范围内减压蒸馈；重复操作步骤（ii)2~3 次。 其中，在滴加氨氧化钢水溶液之后、析晶之前，当所述的有机溶剂为乙腊时，优选 在50~55 °C保溫。 所述的于40±3°C保溫的时间优选为0. 5~1小时。 所述的析晶的溫度优选为0-60°C，更优选的是20-25°C。 所述的析晶结束后还可进行常规的后处理步骤，W得到本专利技术的LCZ696。所述的 后处理步骤优选过滤，减压干燥。 本专利技术中，所述的沙库比曲二环己胺盐可W由下述方法制得：在乙酸乙醋中，将沙 库比曲与二环己胺反应，即可。 沙库比曲二环己胺盐的制备方法优选包括下述步骤：10~30°C条件下，将沙库比 曲溶解在乙酸乙醋中，滴加二环己胺，揽拌条件下缓慢降溫至0~5°C析出固体即可。其中，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比优选为1:1. 0-1. 2,更优选的是 1:1. 05。[002引其中，所述的缓慢降溫优选自然降溫。 本专利技术提供了沙库比曲二环己胺盐，其结构如下式III所示， 本专利技术还提供了沙库比曲二环己胺盐的晶型，所述的晶型的X-射线粉末衍 射的衍射角为2Θ时，特征衍射峰为：6.6。±0.2°，7.2。±0.2°，8.3。±0.2°， 9.7。 ±0. 2。，13. 0。 ±0.2。，14. 5。 ±0.2。，15. 5。 ±0.2。，16. 6。 ±0. 2。， 17.0。 ±0.2。，18.0。 ±0.2。，19.4。 ±0.2。，19.9。 ±0.2。，20.8。 ±0.2。， 22. 4。±0.2。，25. 0。±0.2。，25. 9。±0.2。，26. 3。±0.2。；所述的X-射线粉末衍 射中使用的祀型为化祀。 所述的晶型的烙点在121~123°C，DSC峰值优选为122. 23°C。 本专利技术还提供上述沙库比曲二环己胺盐的制备方法，其包括下述步骤：在乙酸乙 醋中，将沙库比曲与二环己胺反应，即可。 所述的制备方法优选包括下述步骤：10~30°C条件下，将沙库比曲溶解在乙酸乙 醋中，滴加二环己胺，揽拌条件下缓慢降溫至ο~5°c析出固体即可。 其中，所述的沙库比曲与二环己胺的摩尔比优选为1:1. 0-1. 2,更优选的是 1:1. 05。 其中，所述的缓慢降溫优选自然降溫。 本专利技术还提供上述沙库比曲二环己胺盐的晶型的制备方法，其包括下述步骤：将 沙库比曲二环己胺盐加入有机溶剂中，加热回流至溶解，揽拌后缓慢冷却至0~5°C析晶， 即可。 其中，所述的有机溶剂可W是本领域常规使用的各种有机溶剂，优选为甲醇、乙 醇、异丙醇、乙酸乙醋、乙酸异丙醋、甲苯和丙酬中的一种或多种。 其中，所述的沙库比曲二环己胺盐与有机溶剂的质量体积比优选为1:2-20g/mL， 更优选为l:4-10g/mL，最优选的是l:5g/mL。 其中，所述的缓慢冷却优选自然冷却。 所述的析晶结束后还可进行常规的后处理步骤，W得到本专利技术的沙库比曲二环己 胺盐的晶型。所述的后处理步骤优选过滤，真空干燥。 本专利技术的有益效果在于： (1)本专利技术的LCZ696的制备工艺简便易行，省去诺华的生产工艺中的钢盐到巧盐 的离子交换和盐酸游离的工序，有效提高生产效率。[004引似本专利技术的LCZ696的制备工艺中的沙库比曲二环己胺盐的晶型稳定，适合长期 储存和运输本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种LCZ696的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在氢氧化钠水溶液的作用下，沙库比曲二环己胺盐与缬沙坦反应，即可；

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王臻，谢文龙，朱国荣，徐少军，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33