包含非索非那定的胶囊制剂制造技术

本发明专利技术涉及用作胶囊填充剂的组合物，其包含：(a)非索非那定氢卤化物；(b)碱金属氢氧化物，其中碱金属氢氧化物与非索非那定的摩尔比大于1.5:1；和(c)溶剂，并且任选地包含增溶剂。该组合物是稳定的溶液，并且包含浓度足够高的用于制备胶囊的非索非那定，该胶囊包含用于治疗过敏症、花粉症或荨麻疹的病症的药学有效量的非索非那定。此外，本发明专利技术涉及包含这种填充剂的胶囊。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术通常设及提供包含非索非那定的胶囊制剂。 阳00引相关技术的描述 非索非那定是用于治疗过敏症、花粉症和等麻疹的病症的市售OTC药物中的药用 活性成分。迄今为止，不存在包含含有溶解的非索非那定的稳定的液体填充剂的胶囊制剂。 第6, 387, 400号美国专利公开了与软明胶胶囊一起使用的药物组合物。该专利教 导了填充制剂可W利用酸性活性成分制备（第2栏第40-44行）。该药物组合物允许使用 较高浓度的活性成分，从而降低软胶囊的总填充体积。该药物组合物使用包含聚乙二醇和 氨氧根离子源的溶剂体系，其中聚乙二醇的分子量为200-100, 000道尔顿，且氨氧根离子 源可W是氨氧化钟（第2栏第45-54行）。 阳0化]国际专利公开WO2012/159960公开了在溶剂体系中适合作为液体填充组合物的 非索非那定制剂。该溶剂体系包含至少一种非离子亲水表面活性剂和至少一种非离子疏水 表面活性剂的混合物，所述非离子亲水表面活性剂可W是聚乙二醇（例如，参见实施例4)。 制剂的抑可W通过加入碱如氨氧化钟（第11页第1段）来调节W提供4-9的抑，更优选 为5-6的抑。假定制剂适合作为软明胶胶囊的填充组合物（第11页最后1整段）。 第253721号印度专利公开了包含可W封装在软明胶胶囊中的非索非那定的液体 口服制剂。该制剂包含按总液体重量的18-35%的总量的盐酸非索非那定、35-85%的量的 一种或多种增溶剂和7-18%的量的粘度赋予剂，所述粘度赋予剂选自聚乙締化咯烧酬如 K-30。该专利教导了盐酸非索非那定的悬浮液，并且确实公开了其中盐酸非索非那定被溶 解的软胶囊填充剂。 W07] 第EP1965768Bl号欧洲专利公开了非索非那定的悬浮制剂，其包括约 0. 03% -约4. 80%的两性离子二水合物形式的非索非那定和共溶剂，所述共溶剂可W是聚 乙二醇-200、聚乙二醇-300或聚乙二醇-400(第段）。 非索非那定的口服给药是高活性的。非索非那定的口服组合物的一个缺点是其难 闻的和苦的味道和后味。另一个缺点是非索非那定的溶解性。因此，希望开发其中非索非 那定溶解在填充剂中的液体填充胶囊。 专利技术概述 本专利技术设及用作胶囊填充剂的组合物，其包含：(a)非索非那定氨面化物；化）碱 金属氨氧化物，其中碱金属氨氧化物与非索非那定的摩尔比大于1.5:1 ;和（C)溶剂。本发 明设及胶囊，其包含：（1)填充剂组合物，其包含（a)非索非那定氨面化物，化）碱金属氨氧 化物，其中碱金属氨氧化物与非索非那定的摩尔比大于1. 5:1，和（C)溶剂；和（2)胶囊壳。 非索非那定是用于治疗过敏症、花粉症和等麻疹的病症的市售OTC药物中的药用 活性成分。中性形式的非索非那定的化学结构为2-下基]苯基]-2-甲基-丙酸。 非索非那定的结构包括叔胺基和簇基。运些基团上的电荷取决于分子的环境，包 括抑。在低抑值下，胺基和簇基两者均可W质子化。在高抑值下，胺基和簇基两者均可W 是未质子化的（unprotonated)。在中性抑值的一些情况下，非索非那定呈如上所示的中性 形式。在中性抑值的其它情况下，非索非那定呈分子的两性离子形式。非索非那定的定义 也包括非索非那定的加合物，比如盐、酸和水合物。非索非那定可W是一水合物、二水合物、 S水合物或四水合物。非索非那定可W是氨面酸加合物如HF、HC1、皿r或HI。在一个实施 方案中，氨面酸加合物是HCl。 除非特别指定特定的晶体形式，本专利技术的固态的非索非那定包括非索非那定的所 有已知的多晶型物，包括形式I到VI和W到XV，AUB1、CUX和C。 用作胶囊填充剂的组合物也包含碱金属氨氧化物，如氨氧化裡、氨氧化钢和氨氧 化钟。 除了活性药物成分非索非那定氨面化物和碱金属氨氧化物外，用作胶囊填充剂的 组合物也包含溶剂，如水、乙醇、异丙醇、乙酸乙醋、多元醇、聚乙二醇和聚氧化乙締。在本发 明的一个实施方案中，溶剂是大量聚乙二醇和少量水的混合物。填充剂也可W任选地包含 增溶剂，比如聚乙締化咯烧酬。 本专利技术的一个目的是提供包含含有非索非那定的液体填充剂的胶囊。运种胶囊优 选地包含浓度足够高的药学上有效治疗过敏症、花粉症或等麻疹的病症的非索非那定。运 种胶囊的液体填充剂优选在长保质期下足够稳定。 为了提高盐酸非索非那定的溶解性，将不同摩尔比的氨氧化钟与盐酸非索非那定 联合聚乙締化咯烧酬（PovidoneK-90)加入到聚乙二醇300(阳G300)。在1:1摩尔比的氨 氧化钟与盐酸非索非那定下，发现盐酸非索非那定最初会溶解，但是过夜之后会析出晶体。 然而，在2:1摩尔比的氨氧化钟与盐酸非索非那定下，盐酸非索非那定W对通常软胶囊递 送的药学有效量足够的水平溶解，并形成稳定的溶液。在9. 5-10的表观抑下，盐酸非索非 那定被增溶到在l〇22mg软胶囊中提供ISOmg剂量的程度。 基于运些结果，显然，填充剂的抑需要大约等于或高于非索非那定上的胺基的 地曰。此外，可W设想填充剂中:出-非索非那定]+的浓度比>0.5:1也将 产生稳定的填充剂。可W预期具有至少9. 22的抑的填充剂是稳定的。 本专利技术也提供了由至少壳和填充剂组成的胶囊。填充剂包括如上面所描述的非索 非那定氨面化物、碱金属氨氧化物和溶剂。胶囊可W是软胶囊，如软明胶胶囊或硬明胶胶 囊。在本专利技术的另一实施方案中，壳由不包括明胶的材料组成，如改性淀粉、改性纤维素、源 自海藻的物质和卡拉胶。 专利技术详述 本专利技术通常设及用作胶囊填充剂的组合物，其包含非索非那定、碱金属氨氧化物 和溶剂。本专利技术设及用作胶囊填充剂的组合物，其包含（a)非索非那定氨面化物；化）碱金 属氨氧化物，其中碱金属氨氧化物与非索非那定的摩尔比大于1.5:1 ;和（C)溶剂。 本专利技术也设及包含如上所述的填充剂组合物和壳的胶囊组合物。所述胶囊包含： (1)填充剂组合物，其包含（a)非索非那定氨面化物，化）碱金属氨氧化物，其中碱金属氨氧 化物与非索非那定的摩尔比大于1. 5:1，和（C)溶剂；和（2)胶囊壳。 用于说明性目的，本专利技术的原理通过参照不同的示例性实施方案进行描述。虽然 本专利技术的某些实施方案在本文中进行了具体描述，但是本领域普通技术人员将容易地认识 到相同的原理同样适用于并且可W应用于其它系统和方法中。在详细说明本专利技术的公开的 实施方案之前，应当理解，本专利技术的应用不限于所示的任何具体实施方案的细节。此外，虽 然参照在本文中W某些顺序呈现的步骤描述了某些方法，但是在一些情况下，运些步骤可 WW如本领域技术人员可W领会的任何顺序执行；因此，该新颖的方法不限于本文中公开 的步骤的具体布置。 除非上下文中另外清楚地指示，本文中W及所附权利要求中所使用的单数形式 "一个（a)"、" 一个（an)"和"所述（the)"包括复数个指示物。而且，术语"一个（a)(或者 "一个（an)")""-个或多个"和"至少一个"在本文中可W互换使用。术语"包含"、"包括"、 "具有"和"由……构建"也可W互换使用。 非索非那定是用于治疗过敏症、花粉症和等麻疹的病症的市售OTC药物中的药用 活性成分。为中性形式的非索非那定的化学结构为2-下基]苯基]-2-甲基-丙酸。可选地，非索非那定的化学结构是4-(1-? 基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
用作胶囊填充剂的组合物，其包含：(a)非索非那定氢卤化物；(b)碱金属氢氧化物，其中所述碱金属氢氧化物与非索非那定的摩尔比为1.5:1或更大；和(c)溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：里基·S·谢莉，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US