本发明专利技术涉及结合程序性死亡-1(PD-1)蛋白的分离的免疫球蛋白重链多肽和分离的免疫球蛋白轻链多肽。本发明专利技术提供了PD-1结合剂，其包括上述免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽。本发明专利技术还提供了相关的载体、组合物以及使用所述PD-1结合剂来治疗癌症或感染性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】针对程序性死亡-1(PD-1)的抗体 对W电子形式提交的材料的参考并入 与本申请同时提交的计算机可读的核巧酸/氨基酸序列表通过引用整体并入本 申请，并明确为如下：一个45, 084字节的ASCII(文本）文件，命名为"716746_ST25.TXT"， 创建于2014年5月1日。 阳00引专利技术背景 程序性死亡l(PD-l)(也称为程序性细胞死亡1)是具有268个氨基酸的I型 跨膜蛋白，其最初是通过对发生调亡的小鼠T细胞系的消减杂交而被鉴定的（Ishida etal.，EmboJ.，11:3887-95 (1992))。PD-1 是T细胞调节物CD28/CTLA-4 家族的成 员，并且在活化的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达（Greenwaldetal.,Annu.Rev. Immunol., 23:515-548 (2005);和化arpeetal.,化t.Immunol., 8:239-245 (2007))。 已经鉴定了PD-1的两种配体：PD配体1 (PD-Ll)和PD配体2 (PD-L2)， 两者都属于B7蛋白超家族（Greenwaldetal.,同上）。PD-Ll在多种细胞类型 中表达，包括肺细胞、屯、脏细胞、胸腺细胞、脾细胞和肾细胞（参见，例如，化eeman etExp.Med. ,192(7):1027-1034(2000);和Yamazakietal.,J.Immun ol.，169(10) :5538-5545(2002))。用脂多糖（LP巧和GM-CSF处理后巨隧细胞和树突细 胞值C)上PD-L1的表达上调，并且经由T细胞和B细胞受体信号转导，T细胞和B细胞 上PD-L1的表达得到上调。PD-L1还在多种鼠肿瘤细胞系中表达（参见，例如，Iwaiet al.'Proc.化tl.Acad.Sci.USA, 99(19):12293-12297(2002);和Blanketal.,Cancer Res.，64(3) : 1140-1145(2004))。与此相反，PD-L2呈现出更受局限的表达模式并且主要由 抗原呈递细胞（例如，树突细胞和巨隧细胞）和某些肿瘤细胞系表达（参见，例如，Latchman etal.,化t.Immunol. , 2(3) :261-238(2001))。无论在肿瘤微环境内的肿瘤细胞、间质或是 其他细胞上，肿瘤中PD-L1的高表达都与较差的临床预后相关，据推测运是由于其在肿瘤 中抑制效应T细胞并上调调节性T细胞灯reg)。 PD-1负调节T细胞的活化，并且运种抑制功能与胞质结构域内的基于 免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM)有联系（参见，例如，Greenwaldetal.，同 上；和Par巧etal.，Mol.Cell.Biol. ,25:9543-9553 (2005))。PD-1 的缺乏会 导致自身免疫。例如，已经显示PD-1敲除的巧7BL/6小鼠发展出狼疮样综合 症（参见，例如，Nishimuraetal. ,Immunity, 11:141-1151 (1999)。在人类 中，PD-1基因上的单核巧酸多态性与W下疾病的高发生率相关：系统性红斑狼 疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化发展（参见，例如，Nielsenet al.,TissueAntigens, 62 (6) :492-497 (2003)；Bertsiasetal. ,Arthritis Rheum. ,60 (1):207-218 (2009);Nietal.，Hum.Genet. ,121 (2):223-232 (2007); Tahoorietal. ,Clin.Exp.Rheumatol. , 29(5):763-767 (2011);和Kroneretal. ,Ann. Neurol.，58(1) :50-57(2005))。PD-1的异常表达也参与一些病理（例如肿瘤的免疫逃逸和 慢性病毒感染）中的T细胞障碍（参见，例如，Barberetal.，化Uire, 439:682-687(2006); 和化a巧eetal.,同上）。 最近的研究证实，PD-1诱导的Τ细胞抑制还参与抑制抗肿瘤免疫。例如，PD-Ll 在多种人和小鼠肿瘤上表达，并且在肿瘤上PD-1与PD-L1的结合导致T细胞的抑制W及 肿瘤的免疫逃避和保护作用值ongetal.，化t.Med. ,8:793-800(2002))。肿瘤细胞表 达PD-L1与其在体外抵抗抗肿瘤T细胞的裂解作用直接相关值ongetal.，同上；and Blanketal.,CancerRes. ,64:1140-1145(2004))。PD-1 敲除小鼠能抵抗肿瘤侵袭（Iwai etal.，Int.Immunol.，17:133-144(2005))，并且当来自PD-1敲除小鼠的Τ细胞被过继 转移到带有肿瘤的小鼠中时，能高度有效地产生肿瘤排斥度lanketal.，同上）。使用 单克隆抗体阻断PD-1的抑制性信号能增强小鼠中宿主的抗肿瘤免疫（Iwaietal.，同 上；andHiranoetal.,CancerRes.,65:1089-1096(200?5))，并且肿瘤中PD-Ll的高表 达水平与许多人癌症类型的预后不良相关（Hamanishietal.,P;roc.化tl.Acad.Sci. USA, 104:3360-335(2007),E5;rownetImmunol., 170:1257-1266(2003);andFlies etal.,YaleJournalofBiologyandMedicine, 84(4):409-421(2011))〇 鉴于上述情况，已经开发出了用于抑制PD-1活性来治疗各种类型癌症w及用于 免疫增强（例如，来治疗感染性疾病）的策略（参见，例如，Asciedoetal.，Clin.Cancer. Res.，19巧）：1009-1020 (2013))。在运方面，已经开发了祀向PD-1的单克隆抗体用于治疗 癌症（参见，例如，Weber,Semin.Oncol.,37(5):430-4309(2010);和Tangetal.,Qi;rrent OncologyRepOTts, 15(2) :98-104(2013))。例如，在I期临床试验中，nivolumab(也称 为BMS-936558)在非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌中产生了完全应答或部分应答（参 见，例如，Topalian,New化glandJ.Med. ,366:2443-2454 (2012))，且其目前正处于III期 临床试验。MK-3575是针对PD-1的人源化单克隆抗体，其已经在I期临床试验中显示出 抗肿瘤活性的证据（参见，例如，化tnaiketal.,2012Ame;ricanSocietyofClinical Oncology(ASCO)AnnualMeeting,摘要编号2512)。另外，最近的证据表明，祀向PD-1的疗 法能增强针对病原体（例如HIV)的免疫应答（参见，例如，化richisetal.，化rr.HIV/ AIDSR巧.，9(1) :81-90 (2012))。尽管有运些进展，然而，运些潜在疗法在人体中本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离的免疫球蛋白重链多肽，其包括SEQ ID NO:1所示的互补决定区1(CDR)氨基酸序列，SEQ ID NO:2所示的CDR2氨基酸序列，和SEQ ID NO:3所示的CDR3氨基酸序列，其中任选地(a)SEQ ID NO:1的第9位残基被不同的氨基酸残基替换，(b)SEQ ID NO:2的第7、8和9位残基中的一个或多个被不同的氨基酸残基替换，(c)SEQ ID NO:3的第1、2和5位残基中的一个或多个被不同的氨基酸残基替换，或者(d)(a)至(c)项的任意组合。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·J·金，M·凯瑞，
申请(专利权)人：安奈普泰斯生物有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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