一种阿普斯特的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿普斯特的制备方法，包括：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经与盐酸羟胺反应得3-羟基-4-甲氧基苯甲腈，与溴乙烷反应得3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈，而后在正丁基锂作用与二甲基砜反应并在盐酸水溶液中水解得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙酮)；最后以S-(-)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇为手性催化剂，硼烷二甲硫醚溶液为还原剂，得手性S-3-乙氧基-4-甲氧基-α-[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇，然后在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与3-乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺反应即得。本发明专利技术有效简化了工艺，而且反应条件温和，产品的收率和纯度都较高，有利于规模化工业生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于银肩病关节炎药物制备领域，特别涉及。
技术介绍
银肩病关节炎（PsA)是一种与银肩病相关的炎性关节病，有银肩病皮疹并伴有关 节和周围软组织疼痛、肿胀、压痛、僵硬和运动障碍。部分患者可有骶髂关节炎和（或）脊 柱炎，病程迀延，易复发。晚期可有关节强直。约75%的患者皮疹出现在关节炎之前，同时 出现者约15%，皮疹出现在关节炎后的患者约10%。该病可发生于任何年龄，高峰年龄为 30~50岁，无性别差异，但脊柱受累以男性较多。PsA是一种关节炎的形式影响有银肩病 的有些人。大多数人首次发生银肩病而后被诊断有PsA。关节痛，僵硬和肿胀是银肩病关 节炎的主要体征和症状。当前被批准治疗银肩病关节炎治疗包括皮质类固醇，肿瘤坏死因 子（TNF)阻断剂和一种白介素-12/白介素-23抑制剂。目前治疗银肩病性关节炎市场上 的药物主要是抗TNF(肿瘤坏死因子）类药物，例如艾博维生产的Humira，该药副作用较大， 因此，研究开发新型治疗银肩病相关的炎性关节病药物具有重要意义。 阿普斯特（Apremilast)化学名为：（+)-2--4-乙酰胺基异二氢吲哚-1，3-二酮，其结构式如下，由美国Celgene生物 技术公司研究开发的治疗银肩病性关节炎药物，该药已于2014年3月21日获得美国FDA 的批准，在美国上市。临床用于治疗银肩病性关节炎口服药物，该药是一种磷酸二酯酶抑 制剂，能够减轻关节肿胀并改善关节部位的生理机能。上市制剂为阿普斯特片，规格l〇mg、 20mg和30mg。临床适用症为适用于为治疗有活动性银肩病关节炎的成年患者。其对风湿 性关节炎的治疗也处于III期临床研究之中，将进一步拓宽市场。临床研究表明，阿普斯特 疗效确切，副作用小。阿普斯特作为治疗银肩病性关节炎具有很大的市场空间。目前合成 阿普斯特的文献比较少，专利相对来说较多，所以对其合成及其中间体的合成有着一定的 深远意义。 阿普斯特（Apremilast) 有关阿普斯特的合成工艺研究，美国专利US2005267196、US2006183787和 US2006186788等公开了阿普斯特及其类似物的制备方法。该线是以3-硝基邻苯二甲酸和 1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺为起始原料，首先3-硝基邻苯二甲酸经 还原，再经氨基乙酰化和羧基脱水得到3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐，而1-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺经L-乙酰基亮氨酸为拆分剂，经拆分得到手性的胺，最后 将手性胺与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应得阿普斯特，该合成路线如下所示： 而后，2009年Man等报道了以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，在正 丁基锂的作用下与二甲基砜反应，并经还原得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺 酰基）乙胺，再经L-乙酰基亮氨酸拆分得到S-构型手性胺，最后与3-乙酰氨基邻苯二 甲酸酐反应得阿普斯特（Man,H. ;Schafer,P. ;Wong,L.M. ;Patterson,R.T. ;Corral，L. G. ；Raymon,H. ；Blease,K. ；Leisten,J. ；Shirley,M.A. ；Tang,Y.；Discoveryof(S)-N- {2--1, 3-diox〇-2, 3-dihydro-lH-isoindol-4-yl}acetamide(apremilast),apotentandorallyactive phosphodiesterase4andtumornecrosisFactor-inhibitor,JournalofMedicinal Chemistry, 2009, 52 (6) : 1522-1524)，其合成路线如下所示： 上述合成方法均采用拆分方法对中间体胺进行拆分，得到S-l-(3-乙氧基-4-甲 氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺重要中间体，拆分收率低，操作繁琐。因此近年来，随着不 对称合成技术的发展，采用不对称合成的方法合成阿普斯特已成为研究热点。 2013年美国专利US20130217918公布了S-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲 磺酰基）乙胺的制备方法，此路线是以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，经Witting反 应得到烯烃，而后对烯烃进行不对称环氧化得到手性环氧化合物，二甲砜对环氧化合物进 行手性开环，得到手性醇，最后催化氢化脱苄基得到中间体S-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基）-2-(甲磺酰基）乙胺。但该路线步骤较长是其主要缺点，其合成路线如下所示： 另外，中国专利CN103864670 和CN104447445、美国专利US2013217918、 US2014081032等也采用手性辅基手性甲基苄胺等做辅助基团，制备了S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺。 2015年Ruchelman等报道了以1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）苯 乙酮（IV)为原料，经不对称氢化得到s-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙 胺，进而与3-乙酰胺基邻苯二甲酸酐反应合成了阿普斯特（Ruchelman,A.L. ;Connolly,T. J.Enantioselectivesynthesisoftheapremilastaminosulfoneusingcatalytic asymmetrichydrogenation.Tetrahedron:Asymmetry, 2015, 26 (10-11) : 553-559. 成路线如下所示： 2015年，徐亮等报道了DI0P-RuCl2-Me-BIMAH等为手性催化剂对酮进行不对称氢 化，还原得到R-3-乙氧基-4-甲氧基-α-苯甲醇，该步反应收率达 99%，光学纯度达98%，进而与甲烷磺酰氯反应，以叠氮化钠取代、还原得到S-l-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基）-2-(甲磺酰基）乙胺（徐亮，蒙专利技术，陈汝婷，杨蔚，穆罕默德马 卡.一种阿普斯特手性中间体的制备.CN104761474, 20150708.)，其合成路线如下所示： 上述合成方法所使用的催化剂价格昂贵，需严格无水无氧操作，氢化反应需要氢 化装置，生产成本高，不利于工业化生产。因此，开发新型阿普斯特合成方法具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供，该方法缩短了反应 时间，降低了三废处理，起始原料易得，成本低，反应操作简单，反应路线短，易于工业化生 产。 本专利技术的，包括： (1)将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80~ 85°C搅拌1~16h，然后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，得到3-羟基-4甲氧基苯甲腈； (2)将步骤（1)中3-羟基-4-甲氧基苯甲腈溶解于DMF中，然后加入碱，最后加入 溴乙烷，60~110°C搅拌反应6~12h，萃取，将有机相干燥，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲 臆； (3)将二甲基砜和四氢呋喃混合，在0~10°C下加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌反 应1~3h，然后加入步骤（2)中3-乙氧基-4-甲氧基苯甲腈的四氢呋喃溶液，升温至室温， 搅拌2~6h，加入盐酸淬灭反应，搅拌，旋干溶剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿普斯特的制备方法，包括：(1)将3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲醛溶解于甲酸中，加入甲酸钠和盐酸羟胺，在80～85℃搅拌1～16h，然后加入饱和食盐水，搅拌，过滤，洗涤，得到3‑羟基‑4甲氧基苯甲腈；(2)将步骤(1)中3‑羟基‑4‑甲氧基苯甲腈溶解于DMF中，然后加入碱，最后加入溴乙烷，60～110℃搅拌反应6～12h，萃取，将有机相干燥，旋干溶剂，得到3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈；(3)将二甲基砜和四氢呋喃混合，在0～10℃下加入正丁基锂正己烷溶液，搅拌反应1～3h，然后加入步骤(2)中3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯甲腈的四氢呋喃溶液，升温至室温，搅拌2～6h，加入盐酸淬灭反应，搅拌，旋干溶剂，抽滤得到1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮；(4)将四氢呋喃加入到手性催化剂和硼酸三甲酯中，室温搅拌0.5～2h，于至0～10℃加入还原剂，于0～25℃加入步骤(3)中1‑(3‑乙氧基‑4‑甲氧基苯基)‑2‑(甲磺酰基)乙酮的四氢呋喃溶液，搅拌反应2～8h，淬灭反应，旋干溶剂，萃取，干燥，旋干溶剂，得到S‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇；其中，手性催化剂为S‑(‑)‑α,α‑二苯基‑2‑吡咯烷甲醇，还原剂为硼烷的二甲硫醚溶液；(5)将三苯基膦、步骤(4)中的S‑3‑乙氧基‑4‑甲氧基‑α‑[(甲磺酰基)甲基]苯甲醇、3‑乙酰胺基邻苯二甲酰亚胺依次加入到无水四氢呋喃中，室温搅拌至固体全溶，冰水浴搅拌下逐滴加入缩合剂，搅拌反应1～10h，旋干溶剂，萃取，洗涤，蒸去溶剂，得到阿普斯特。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵圣印，黄强，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：上海;31