新型α4β7肽二聚体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及富含二硫化物的二聚体分子，所述分子在体内抑制α4β7与粘膜地址素细胞粘附分子(MAdCAM)结合并且显示出相对于α4β1结合的高选择性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术设及具有可用于治疗因整合素结合而出现或加重的病况的活性的新型化 合物、包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的治疗方法、W及阻断或破坏整合素 结合的方法。
技术介绍
整合素是设及许多细胞过程的非共价缔合的α/β异二聚细胞表面受体，运些细 胞过程从细胞粘附和迁移到基因调节值ubree等，选择性α40 7整合素括抗剂和它们 作为抗炎剂的潜能（Selectiveα40 7IntegrinAntagonistandTheirPotentialas Anti-inf1ammatoryAgents),J.Med.Qiem. 2002, 45, 3451-；3457)。整合素的差异表达可W 调节细胞的粘附特性，从而允许不同的白细胞群体响应于不同的炎症信号而被募集到特定 的器官。如果不加W制止，那么整合素介导的粘附过程可W引起慢性炎症和自身免疫性疾 病。[000引α4整合素α40 1和α4β7在淋己细胞在整个胃肠道中的迁移中起必要的作用。 它们在包括Β淋己细胞和Τ淋己细胞在内的大部分的白细胞上表达，其中它们经由分别与 它们对应的主要配体，即血管细胞粘附分子（VCAM)和粘膜地址素细胞粘附分子（MAdCAM) 结合来介导细胞粘附。所述蛋白质在结合特异性方面的不同之处在于VCAM结合α401 并且W较低程度结合α4β7,而MAdCAM对α4β7具有高特异性。除了与α4亚基配对之 夕F，β7亚基还与αΕ亚基形成异二聚复合体W形成αΕβ7,所述αΕβ7主要表达在肠、 肺W及生殖泌尿道中的上皮内淋己细胞（IEL)上。αΕβ7还在肠中的树突状细胞上表达。 αΕβ7异二聚体与上皮细胞上的Ε-巧粘蛋白结合。1化细胞被认为提供了在上皮隔室内 进行免疫监视的机制。因此，共同阻断αΕβ7和α407可能是一种用于治疗肠的炎症性 病况的有用方法。 特异性整合素-配体相互作用的抑制剂已经被证实有效作为抗炎剂用于治疗各 种自身免疫性疾病。举例来说，对α40 7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已经表现出对 于胃肠道自身炎症性/自身免疫性疾病，如克罗恩氏病（化ohn'sdisease)和溃瘍性结肠 炎的治疗益处（同上）。然而，运些疗法干扰α40 1整合素-配体相互作用，从而引起对患 者的危险副作用。利用小分子括抗剂的疗法已经在动物模型中表现出类似的副作用，从而 阻止运些技术的进一步研发。 因此，在本领域中对作为用于各种胃肠道自身免疫性疾病的疗法的具有对α40 7 整合素的高亲和力W及相对于α4β1整合素的高选择性的整合素括抗剂分子存在需要。 本文公开了运种整合素括抗剂分子。
技术实现思路
已经响应于当前现有技术，并且特别是，响应于在本领域中对α40 7具有选择性 的当前可用的整合素括抗剂尚未完全解决的问题和需要研发了本专利技术。因此，本专利技术提供 了用作抗炎剂和/或免疫抑制剂的α40 7括抗剂二聚体肤。此外，本专利技术提供了α40 7 括抗剂二聚体肤，所述肤用于治疗与α4β7对表达MdCAM的组织的生物功能有关的病况。 [000引本专利技术设及一种新型类别的表现出整合素括抗剂活性的肤类化合物。本专利技术还设 及一种新型类别的对《40 7整合素表现出高特异性的肤类化合物。本专利技术的化合物包含 两个配对的亚基，所述亚基由它们的C末端或N末端经由连接部分连接在一起。本专利技术的 每一个亚基还包含能够桥连W形成环化结构的两个天然的或非天然的氨基酸。因此，本发 明的化合物包含二聚化的肤，所述二聚体的每一个亚基经由二硫盐桥、酷胺键或等效连接 中的至少一种形成环化结构。在作为治疗剂口服施用时，运一特征为所述化合物提供了提 高的稳定性。与非环化类似物相比，运一特征还提供了提高的特异性和效能。 在一个方面，本专利技术提供了一种二聚体化合物，所述化合物包含式（I)的两个连 接的亚基： Xaa'-Xaa"-Xaa"-Xaa"-Xaa?-Xaa?-Xaa'-Xaa"-Xaa?-Xaa'°-Xaa''-Xaa'"-Xaa'"-Xaa'"(S EQ ID NO: 1)，或其药学上可接受的盐，其中每一个亚基在Xaa4与Xaa"之间包含二硫键或内 酷胺键，并且进一步其中式（I)表示二聚体分子的单体亚基，其中所述单体亚基连接W形 成根据本专利技术的二聚体分子，并且其中Xaai不存在，或Xaa1选自由W下各项组成的组：氨、 Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Ser、Trp、Met、 化r、合适的电子等排体、W及相应的D-氨基酸。Xaa2不存在，或Xaa 2选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 化r、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。Xaa3不存在，或Xaa 3选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 Ser和化r、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。 Xaa*选自由W下各项组成的组：切S、化η、Asp、Glu、HGlu、β-Asp、β-Glu、Lys、 化ys、化n、Dap、D油、合适的电子等排体W及相应的D-氨基酸。Xaa5选自由W下各项组成 的组：Gin、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、Phe、Lys、Ar邑、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、 T虹、HArg、Dap、D油、N(a)Me_Arg、A;rg-Me-sym、A;rg-Me-asym、4-Guan、Cit、化V、W及合适 的电子等排体置换物。Xaa6选自由W下各项组成的组：Ser、Gin、Asn、Asp、Pro、Gly、化s、 Ala、lie、F*he、Lys、Arg、Glu、Leu、Val、Tyr、T巧、Met、W及合适的电子等排体置换物。Xaa? 选自由W下各项组成的组：Asp、N-Me-AspW及Asp的合适的电子等排体置换物。Xaa8选自 由W下各项组成的组：化!·、Gin、Ser、Asp、Pro、Gly、His、Ala、lie、F*he、Lys、Arg、Asn、Glu、 Val、Tyr、T巧、Leu、Met、W及N-甲基氨基酸，包括N-Me-T'虹。Xaa9选自由W下各项组成的 组：Gin、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、lie、Val、HLeu、正下基-Ala、正戊基-Ala、 正己基-Ala、Nle、环下基-Ala、HCha、N-Me-Leu、W及合适的电子等排体置换物。Xaain选 自由W下各项组成的组：切S、Asp、Lys、Glu、化η、HAsp、HGlu、HLys、Orn、β-Asp、β-Glu、 Dap、W及D油。Xaa"选自由W下各项组成的组：Gly、Gin、Asn、Asp、Ala、lie、Leu、Val、 Met、Τ'虹、Lys、T巧、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、F*he、Sar、1-化 1、2-化 1、HPhe、F*he(4-巧、 O-Me-Tyr、二氨-T巧、Da本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种肽二聚体化合物，所述化合物包含式(I)的两个肽单体亚基：Xaa1‑Xaa2‑Xaa3‑Xaa4‑Xaa5‑Xaa6‑Xaa7‑Xaa8‑Xaa9‑Xaa10‑Xaa11‑Xaa12‑Xaa13‑Xaa14，或其药学上可接受的盐，其中Xaa1选自由以下各项组成的组：不存在、Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Ser、Met、Thr、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa2选自由以下各项组成的组：不存在、Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Ser、Met、Thr、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa3选自由以下各项组成的组：不存在、Gln、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Asn、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Thr、Ser、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa4选自由以下各项组成的组：Cys、Asp、Glu、Lys、Pen、HGlu、HLys、Orn、Dap、Dab、β‑Asp、β‑Glu、HGlu、HLys、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa5选自由以下各项组成的组：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Thr、hArg、4‑Guan、Phe(4‑NH2)、Cit、Cav、Dap、Dab、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa6选自由以下各项组成的组：Ser、Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Leu、Val、Thr、Trp、Tyr、Met、合适的电子等排体置换物、以及相应的D‑氨基酸；Xaa7选自由以下各项组成的组：Asp以及合适的电子等排体置换物；Xaa8选自由以下各项组成的组：Thr、Gln、Ser、Asn、Asp、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Glu、Val、Tyr、Trp、Leu、Met、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa9选自由以下各项组成的组：Gln、Asn、Asp、Pro、Gly、Ala、Phe、Leu、Glu、Ile、Val、HLeu、正丁基‑Ala、正戊基‑Ala、正己基‑Ala、Nle、环丁基‑Ala、HCha、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa10选自由以下各项组成的组：Cys、Asp、Lys、Glu、Pen、HAsp、HGlu、HLys、Orn、Dap、Dab、HLys、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；Xaa11选自由以下各项组成的组：不存在、Gly、Gln、Asn、Asp、Ala、Ile、Leu、Val、Met、Thr、Lys、Trp、Tyr、His、Glu、Ser、Arg、Pro、Phe、Sar、1‑Nal、2‑Nal、HPhe、Phe(4‑F)、二氢‑Trp、Dap、Dab、Orn、D‑Orn、D‑Dap、D‑Dab、Bip、Ala(3,3‑二苯基)、联苯‑Ala、D‑Phe、D‑Trp、D‑Tyr、D‑Glu、D‑His、D‑Lys、3,3‑diPhe、β‑HTrp、F(4‑CF3)、O‑Me‑Tyr、4‑Me‑Phe、芳环取代的Phe、芳环取代的Trp、芳环取代的His、杂芳族氨基酸、N‑Me‑Lys、N‑Me‑Lys(Ac)、4‑Me‑Phe、相应的D‑氨基酸；合适的电子等排体；以及合适的接头部分；Xaa12选自由以下各项组成的组：不存在、Glu、Lys、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Gla、Ser、Asn、Asp、Dap、Dab、Orn、D‑Orn、D‑Dap、D‑Dab、β‑HGlu、2‑Nal、1‑Nal、Bip、β‑HPhe、β‑Glu、合适的电子等排体、合适的接头部分、以及相应的D‑氨基酸；Xaa13选自由以下各项组成的组：不存在、Gln、Pro、Gly、His、Ala、Ile、Phe、Lys、Arg、Leu、Val、Tyr、Trp、Met、Glu、Gla、Ser、Asn、Dap、Dab、Orn、D‑Orn、D‑Dap、D‑Dab、不存在、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸；以及Xaa14选自由以下各项组成的组：不存在、天然氨基酸、合适的电子等排体、以及相应的D‑氨基酸，其中所述肽二聚体化合物还在Xaa4与Xaa10之间包含二硫键和内酰胺键中的至少一种。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾少克·伯翰德瑞，迪奈施·V·皮特尔，莱瑞·C·马赛艾克斯，
申请(专利权)人：领导医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US