西他沙星五元环侧链中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西他沙星五元环侧链中间体的制备方法，包括以下步骤：原料1的酮羰基在醋酸铵或氯化铵存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应，所得产物的酰胺羰基用四氢铝锂还原，还原产物的游离氨基在碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应，所得产物的苯乙基在钯-碳的存在下用甲酸或甲酸盐还原脱除，即得所述西他沙星侧链中间体(产物5)。该方法反应条件温和，对设备要求低，制备过程安全，立体选择性好，原料试剂廉价易得，制备成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制药及化学合成领域，特别是涉及一种西他沙星五元环侧链中间体的 制备方法。
技术介绍
西他沙星（sitafloxacinhydrate)化学名为 7_ 庚-5-基]-8-氯-6-氟-1--1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧 酸，是第一制药三共株式会社（DaiichiSankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，临床用其 一水合物，用于治疗严重难治的感染性疾病。 西他沙星由于结构中含有一个顺式氟环丙胺基团，而具有良好的药代动力学特 性，并可以减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。西他沙星不仅显著 增强了对革兰阳性菌的抗菌活性，而且对临床分离的许多耐氟喹诺酮类的菌株也具有抗菌 活性。关于西他沙星体外抗菌活性的研究表明，西他沙星具有广谱抗菌作用，不仅对革兰阴 性菌有抗菌活性，而且对革兰阳性菌（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄 球菌）、厌氧菌（包括脆弱类杆菌）以及支原体、衣原体等具有较强的抗菌活性，对许多临床 常见耐氟喹诺酮类菌株也具有良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好、生物利用率大于70 %， 组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，西他 沙星可望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重 要药物。 西他沙星的结构式如下： 其中，侧链A由以下结构的中间体引入，该中间体为手性分子。 该中间体现有的合成方法主要有以下两种： 在上述两种合成方法中，第一种是经过叠氮化合物中间体，这种方法虽然产率较 高，但叠氮化合物容易爆炸，存在安全隐患，这种风险在规模化生产时尤其突出；第二种方 法是通过盐酸羟胺与酮羰基缩合然后再氢化还原来引入手性氮原子，这种方法的缺点是选 择性差，收率低，导致成本居高不下。
技术实现思路
基于此，本专利技术的目的在于提供一种，该 方法安全高效、成本较低。 实现上述专利技术目的具体技术方案如下： -种西他沙星侧链中间体的制备方法，包括以下步骤： (1)原料1在醋酸铵或氯化铵的存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应， 将酮羰基还原氨化得到中间体2 ; (2)中间体2与四氢铝锂反应，将酰胺羰基还原得到中间体3 ; (3)中间体3在有机碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基被叔丁氧羰基 保护的中间体4 ; (4)中间体4在钯-碳的存在下与甲酸或甲酸盐反应，还原脱除苯乙基得到产物 5 ； 所述原料、中间体以及产物的结构式如下： 在其中一些实施例中，步骤（1)的反应溶剂为(；-(：4醇，反应温度为_5°C-25°C，反 应时间为1-16小时，原料1、醋酸铵以及氰基硼氢化钠的摩尔比为1:4-6:1-2。 在其中一些实施例中，所述Q-C；醇为甲醇或乙醇。 在其中一些实施例中，步骤（2)的反应溶剂为四氢呋喃，反应温度为_5°C-65°C， 反应时间为1-14小时，中间体2与四氢铝锂的摩尔比为1:1-1. 2。 在其中一些实施例中，步骤（3)的反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为_5°C-30°C， 反应时间为1-8小时，中间体3与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-1. 2。 在其中一些实施例中，步骤（4)的反应溶剂为乙醇，回流反应2-10小时，中间体4 与甲酸或甲酸盐的摩尔比为1:4-5。 在其中一些实施例中，步骤（1)的反应温度为_5°C_5°C，反应时间为12-16小 时；步骤（2)的反应温度为_5°C_5°C，反应时间为10-14小时；步骤（3)的反应温度为 15°C-30°C，反应时间为2-4小时；步骤（4)的反应为回流反应3-5小时。 在其中一些实施例中，步骤（1)在pH值为4. 5-6. 5的条件下反应。 在其中一些实施例中，步骤（3)所述有机碱为三乙胺和对-二甲氨基吡啶的混合 物。 在其中一些实施例中，步骤（4)所述甲酸盐为甲酸铵/甲酸钠。 本专利技术所述的西他沙星侧链中间体的制备方法具有以下有益效果：反应条件温 和，对设备要求低；反应的立体选择性好；原料试剂廉价易得，制备成本低；避免使用叠氮 化合物以及氢气等危险性较高的试剂/原料，降低制备过程中的安全隐患及生产成本。【具体实施方式】 下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。 原料1的制备： (1)取代环丙烷酮酸乙酯的溴化 将7克取代环丙烷酮酸乙酯溶于40毫升无水乙醇中，在0°C下缓慢滴加液溴1. 2 当量，加完后在室温下反应1小时，反应完全，用20毫升饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭反应， 加60毫升水稀释，将下层产物分离出来后，水相用40毫升乙酸乙酯萃取三次，萃取液合并 后用40毫升饱和食盐水洗一次，用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，将浓缩液用柱层析分离 (流动相为石油醚：乙酸乙酯=30:1)得到7. 2g克产物，收率：80%。 (2)溴代环丙烷酮酸乙酯与（R)-l-苯基乙胺缩合制备原料1 将1.0克溴代环丙烷酮酸乙酯溶于80毫升四氢呋喃中，0°C下滴加1. 1当量的 (R)-1-苯基乙胺及1. 1当量的三乙胺，然后在室温下反应2小时。加100毫升水，用40毫升 乙酸乙酯萃取三次，然后用40毫升饱和食盐水洗一次，用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩至 干。放置过夜全部转化为终产物。纯化后得纯品〇. 62g，产率60%。iNMR(⑶Cl3,400ΜΗz): 5l.81(d, 3Η,J= 7. 2Hz), 1. 4-1. 74(m, 4H), 3. 48(d, 1H,J= 17. 5Hz), 3. 88 (d, 1H,J= 17. 5Hz)，5. 81 (q, 1H,J= 7. 2Hz)，7. 34 (s, 1H)。 原料1还原氨化制备中间体2 : 将0. 60克原料1溶于40毫升95 %乙醇，加入5当量的醋酸铵，搅拌下加入少 量醋酸调节pH值至5.5,冷至0°C，然后将1. 1当量的氰基硼氢化钠分批加入反应瓶中。 反应14小时后，加水20毫升淬灭反应。用40毫升乙酸乙酯萃取三次，合并后用20毫 升饱和食盐水洗一次，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干。得到中间体2的粗产品0. 53 克，粗产品用硅胶柱层析纯化（流动相为二氯甲烷：甲醇=95:5)，得到0.48克中间体 2，当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西他沙星侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)原料1在醋酸铵或氯化铵的存在下与氰基硼氢化钠或三醋酸硼氢化钠反应，将酮羰基还原氨化得到中间体2；(2)中间体2与四氢铝锂反应，将酰胺羰基还原得到中间体3；(3)中间体3在有机碱的存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基被叔丁氧羰基保护的中间体4；(4)中间体4在钯‑碳的存在下与甲酸或甲酸盐反应，还原脱除苯乙基得到产物5；所述原料、中间体以及产物的结构式如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邱俊，王冰洋，钟娟，汪清国，
申请(专利权)人：广州盈雅药业有限公司，深圳朗启药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44