4,4-二取代环己基桥连七甲川花菁染料及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一族包含荧光花菁染料的化合物。所述化合物是近红外吸收的七甲川花菁染料，含有作为聚甲炔发色团的一部分的4,4‑二取代环己基环。所述化合物一般为亲水性，并且可以化学连接至生物分子，诸如蛋白质、核酸和治疗性小分子。所述化合物可以用于在各种医疗、生物和诊断应用中成像。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】4, 4-二取代环己基桥连-t甲川花菁染料及其应用 与相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日提交的美国临时专利申请序列号61/798, 562的利 益和优先权，所述临时申请的内容通过引用并入本文。 专利
本申请提供了新的巧光染料的组合物和方法，该巧光染料代表包含4, 4-二取代 环己基桥接组成部分的聚甲烘桥。新的组合物通常包含多个使染料具有高亲水性的横酸或 横酸盐基团，能够用于各种医疗、诊断和生物应用。
技术介绍
光学成像方法提供了优于其他成像方法的多个优点。运样的成像通常使用红和近 红外（NIR)范围化00-1200nm)的光，W最大化组织穿透并且最小化来自诸如血红蛋白和水 的自然生物吸收剂的吸收。光学成像可W提供高灵敏度，不需要将检测对象或实验室人员 暴露于电离福射，能够允许同时使用多个可区分的探针（可能在分子成像中非常重要），并 且提供了高的时间和空间分辨率，其分别在功能性成像和体内显微术中非常重要。 阳0化]在巧光成像中，将过滤的光或具有限定带宽的激光用作激发光源。激发光从身体 组织中穿过，并且在遇到报告分子（例如，对比剂或成像探针）时，光被吸收。报告分子然 后发射与激发光具有可检测的不同性质的光。产生的发射光然后能够用于构建图像。大多 数光学成像技术依赖于将有机和无机巧光染料用作报告分子。 巧光染料是普遍已知的，并且通过诸如巧光显微术、巧光免疫分析法和流式细胞 术的过程用于各种生物和非生物材料的巧光标记和检测。用巧光染料标记运样的材料的典 型方法是通过染料分子上的适当基团和要标记的材料上的相容基团之间成键的方式构建 巧光复合体。W此方法，诸如细胞、组织、氨基酸、蛋白质、抗体、药物、激素、核巧酸、核酸、月旨 质和多糖等的材料可W被化学标记并且检测或定量，或者可W用作能够与目标物质特异性 结合的巧光探针并且通过巧光检测方法检测。明亮的巧光染料W极高的灵敏度允许被连接 材料的检测或定位。 有着对用于生物和生物医学研究的可检测标记物的需求。在用于体内使用的泽灭 探针上应用良好的染料不都在体外应用中有效。在一些情况下，在蛋白质或生物分子上的 多于一个运些巧光团的存在导致干扰检测的显著泽灭。对于染料有着一种需求，即染料允 许体外和体内使用两者，并且不会过度泽灭分子。高度可溶的亲水巧光颜料也可W使追踪 标记细胞、蛋白质和其他感兴趣的生物分子的运动和功能成为可能。在体内或体外不过度 泽灭的新型染料会增加可用于生物学研究的工具。 尽管如此，对于能够用于各种医疗、诊断和生物应用的新染料，有着持续的需求。 专利技术概述 本专利技术部分地基于可W生成新的巧光染料的发现，该巧光染料具有包含4, 4-二 取代环己基桥接组成部分的聚甲烘桥。运些染料能够用于各种体外和体内成像应用。 在某些实施方式中，本专利技术的化合物能够由式（II)及其盐表示， Z-(PMB)-Z" (II) 其中Zi和Z2能够各自独立地选自取代的或未取代的亚吗I噪嘟或苯并亚吗I噪嘟环， 并且PMB表示包含4, 4-二取代环己基桥接组成部分的聚甲烘桥。在其他实施方式中，化合 物具有从约500nm至约llOOnm的范围内，优选为在从约600nm至约900nm的范围内的吸收 和发射波长。在某些实施方式中，染料吸收和/或发射具有在从约600nm至约850nm、从约 650nm至约900nm或从约650nm至约850nm的范围内的波长的光。 在一个方面，本专利技术提供了一族能够由式I通用表示的巧光团化合物。 在某些实施方式中，本专利技术是由式III:怔M]"-Fm表示的生物相容的巧光分子，其 中BM是生物分子，并且F是如之前描述的巧光团。在其他实施方式中，本专利技术是由下列结 构式IVa-IVd的任意一个表示的生物相容的巧光生物分子，其中BM是生物分子。 接附有生物分子的巧光团 在另一个方面，本专利技术提供了一种体内光学成像方法。该方法包括如下步骤：(a) 向诸如动物或人的对象给予本专利技术的巧光染料化合物，（b)使该巧光染料化合物在对象体 内分布或者与生物目标接触或互相作用，（C)将对象暴露于具有可被巧光染料化合物吸收 的波长的例如光的电磁福射下，W及（d)通过例如内窥镜、导管、断层成像系统、平面或反 射系统、手持光学成像系统或术中系统和显微镜检测由巧光染料化合物发射的光学信号。 由化合物发射的信号能够用于构建图像，例如成像的区域或结构的断层成像图。应该理解， 巧光染料化合物可W包含化学连接至生物分子的巧光染料染料。 前述步骤可预定间隔重复，从而允许在对象体内随时间地评估巧光化合物的 发射信号。在某些实施方式中，可W向对象给予信号性质可区分的两个W上化合物，并且它 们的发射性质可W用于在对象体内成像两个W上的特征。 本文公开的方法能够用于检测和/或监控疾病，例如，骨疾病、癌症、屯、血管疾病、 皮肤疾病、环境性疾病、免疫疾病、传染病、炎症、遗传疾病、代谢疾病、神经变性疾病、眼病 和呼吸疾病。 在某些实施方式中，用本文中描述的巧光染料化合物标记细胞，并向对象给予标 记的细胞。由巧光染料化合物发射的信号能够用于监控细胞的运输和定位，或者用于评估 细胞疗法的有效性。 在另一个方面，本专利技术提供了一种体外光学成像方法。该方法包括如下步骤：(a) 将例如生物细胞的样品与本专利技术的巧光染料化合物接触；(b)使巧光染料化合物被生物目 标激活或者与生物目标结合；（C)可选择地去除未结合的巧光染料化合物；(d)将样品暴露 于具有可W被巧光染料化合物吸收的波长的例如光的电磁福射下；并且（e)检测由巧光染 料化合物发射的信号，从而判定巧光染料化合物是否已经被生物目标激活或者已经与生物 目标结合。【附图说明】 图1示出本专利技术的牛血清蛋白度SA)缀合的染料的巧光光谱和吸收光谱。图1A 是由化合物化的BSA缀合体发射的巧光的图。图1B示出BSA缀合的化合物化的BSA缀 合体的巧光吸收。【具体实施方式】 本专利技术提供了一类巧光染料化合物（染料），其吸收和/或发射具有在从约500nm 至约llOOnm的范围内，更优选为在从约600nm至约900nm的范围内的波长的光。在某些实 施方式中，染料吸收和/或发射具有在从约600nm至约850nm、从约650nm至约900nm或从 约650nm至约850nm的范围内的波长的光。巧光染料化合物特别适用于各种体外和体内成 像应用。 阳0%] 在某些实施方式中，本专利技术的巧光染料化合物能够由式Zi-PMB-Z2及其盐表示，其 中Zi和Z2能够各自独立地表示相同或不同的包含杂环组成部分的多环基团，并且PMB表示 包含4, 4-二取代环己基桥接组成部分的聚甲烘桥。在下文中，将更详细描述巧光染料化合 物。然而，在进一步描述本专利技术之前，在W下部分中，统一汇总了说明书、实施例和附带的权 利要求书中采用的特定术语。 I.定义 应当依照本说明书的其他部分阅读此处列出的定义，并且由本领域技术人员来理 解。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语都与本专利技术所属领域普通技术人员 普遍理解的意义相同。 "化学连接"意指通过原子之间的吸引力连接，所述吸引力强得足W使结合的聚集 体作为一个单位起作用。运包括但不限于化学键诸如共价键，非共价键诸如离子键、金属键 和桥键，疏水相本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种荧光化合物，该荧光化合物由式I‑A或其盐表示：其中：X1和X2各自独立地是O、S、Se或C(C1‑4烷基)2；W1和W2是苯环、萘环或吡啶环；R1和R2独立地是氢或可选择地被一个或两个取代基取代的‑C1‑C10烷基，所述取代基独立地选自由卤素、‑SO3H、‑SO3‑、‑COOH、‑CO2‑和‑OH所组成的组；R5、R6、R7和R8各自独立地是H或‑C1‑C22亚烷基‑X3；R3、R4、R13和R14各自独立地是H、‑C1‑C22亚烷基‑X3、‑SO3H、‑SO3‑、‑SO2N(R12)‑亚烷基‑X3、卤素或‑NO2；X3在每次出现时独立地表示H、卤素、‑CH3、‑SO3H、‑SO3‑、‑COOH、‑CO2‑、‑NCS、‑NCO、N‑羟基琥珀酰亚胺基酯、N‑羟基磺基琥珀酰亚胺基酯、‑OH、‑SH、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺、‑NHCO‑(CH2)m‑(卤素)、‑CONHNH2、‑CN、‑NH2、‑NO2、CON(H)R12、炔基、‑N3、聚乙二醇、可选择地取代的芳基或者可选择地取代的杂环；R9和R10是氢、卤素或烷基，或者R1和R9或R2和R10通过相连的原子合并在一起而形成五元、六元或七元环；R12在每次出现时独立地表示氢或烷基；m在每次出现时独立地表示0、1、2、3或4；以及n在每次出现时独立地表示1‑10。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：纳拉锡姆哈查理·纳拉亚南，
申请(专利权)人：文森医学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US