本发明专利技术公开了一种具有通式Ⅰ结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐，其制备方法和其在制备抗心律失常药物中的应用，其中所述各基团的定义如说明书所述。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及苯并呋喃类衍生物或其可药用盐、所 述衍生物的制备方法、包含所述衍生物的药物组合物、以及所述衍生物和药物组合物在制 备抗心律失常药物和治疗相关疾病中的用途。
技术介绍
胺碘酮属于苯并呋喃类衍生物，用于室性心律失常、心房颤动等的预防治疗，作为 抗心律失常药物应用于临床已40余年。由于胺碘酮分子结构中含有2个碘原子，占其相对 分子质量的37. 2%，治疗2~3个月后，约5%~28%的患者出现甲状腺功能障碍。胺碘酮 长期用药发生不良反应的风险增加，其中以肺毒性最为常见，发生率为1%~17%，多在连 续用药3~12月后出现间质性肺炎或过敏性肺炎。 决奈达隆（Dronedarone，SR33589)是法国赛诺菲-安万特公司开发的III类抗心律 失常药，2009年7月1日在美国批准上市，2009年12月16日获欧盟EMEA批准，适用于心 房纤颤（AF)和心房扑动症（AFL)患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律，临床主 要用于治疗心律失常。决奈达隆是一种结构与胺碘酮（Amiodarone)类似的苯并呋喃的衍 生物，具有与胺碘酮类似的电生理作用。 临床研究结果显示，决奈达隆同时具有I类、II类和IV类抗心律失常药物某些作 用，可抑制钠、钾、钙内流，还可拮抗Ct和β肾上腺素能受体。与胺碘酮不同的是，决奈达 隆很少影响甲状腺受体，治疗房颤和房扑，维持窦性心律的疗效好，患者的耐受性也较好， 这一点已被大规模临床试验证实。 盐酸决奈达隆几乎不溶于水，其生物利用度相对较差，只有15 %~20%，这是由 于明显的肝脏首过效应，与食物同服能提高2~3倍血药浓度。盐酸决奈达隆口服给药后 在人体内广泛代谢，主要通过CYP3A4代谢，去丁基决奈达隆（SR35021)是主要的代谢产物， 其与决奈达隆的血药浓度相当。SR35021具有与决奈达隆相似的抗心律失常作用、电生理特 点和血液动力学活性，但其活性比决奈达隆的活性弱3~10倍。最近研究表明，患有严重 心力衰竭或新住院的心衰患者使用盐酸决奈达隆出现死亡的风险至少增加了两倍；另外， 盐酸决奈达隆可能导致严重的肝损伤。 胺碘酮、决奈达隆及去丁基决奈达隆的结构如下式所示： 为了克服盐酸决奈达隆水溶性差、在体内容易发生肝脏首过效应以及口服生物利 用度低等缺点，本专利技术对盐酸决奈达隆的结构进行了改造，用五元或六元的环状胺代替盐 酸决奈达隆的二丁胺基团。研究结果表明，本专利技术所涉及的化合物的水溶性明显优于盐酸 决奈达隆，且大多数化合物的体外稳定性及抗心律失常作用均优于盐酸决奈达隆。因此，本 专利技术有望开发出一种更高效的抗心律失常药物。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的在于提供了式I所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用 盐： 其中： 1?和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；η为 2 或 3;Α为 _(012)m-或- (Ol2)m-〇-，其中m为 1 或 2;R4为氧原子、羟基、Q4烷基或卤素取代的G4烷基。 优选地， &、1?2和1?3基团为氢原子、氟原子、氰基或三氟甲基；R4基团为氧原子、羟基或甲基。基团A为-CH2_、_CH2CH2_ 或 _CH2_0_; 优选的，本专利技术化合物为： 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃； 2- 丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃； 2-丁基_3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋 喃； (R)-2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并呋 喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯并 呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基苯 并呋喃； 2_ 丁基-3-苯甲酰基]_5_甲磺酰氨基苯并 呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨基 苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基-6-三氟甲基苯并呋喃； 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基 _6_氟苯并呋喃；和 2-丁基-3-苯甲酰基]-5-甲磺酰氨 基苯并呋喃。 本专利技术所述苯并呋喃类衍生物的盐，为上述式I结构的苯并呋喃类衍生物与有机 酸或无机酸所成的盐。 式I所代表的化合物可以与无机酸形成药用盐，例如硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐、氢 溴酸盐；也可以与有机酸形成药用盐，例如醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、葡萄糖酸 盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、马来酸盐等。优选为 盐酸盐。 本专利技术的第二个目的在于提供式I所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐的 制备方法。 本专利技术所述的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：制备方法，包括以下步骤： (1)使式II所示化合物与二氯亚砜反应生成式III所示化合物：12 (2)使式III所示化合物与式IV所示化合物在无水三氯化铝的作用下生成式V所示 化合物： 2 (3)使式V所示化合物与1-氯-3溴丙烷或1，2-二溴乙烷反应生成式VI(X代表 氯原子或溴原子）所示化合物： (4)使式VI所示化合物与相应的胺反应生成式W所示化合物：[005Γ (5)使式W所示化合物的硝基还原生成式W所示化合物：[0C一12 (6)使式W所示化合物与甲磺酰氯反应生成式I所示化合物： 2 其中： 1?和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基； η为 2 或 3 ; Α为-((?)m-或-((?)m-〇_，其中m为 1 或 2 ; R4为氧原子、羟基、Q4烷基或卤素取代的G4烷基。 本专利技术的第三个目的在于提供提供一种药物组合物，含有至少一种式I所代表的 苯并呋喃类衍生物或其可药用盐。 根据需要，本专利技术的药物组合物还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋 形剂。 本专利技术的药物组合物，式I所代表的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐所占重量百 分比可以是0. 1-99. 9%，其余为药物可接受的载体。 本专利技术的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片 剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、 丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、 滴剂、贴剂。本专利技术的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散 剂、丹剂、膏剂等。 本专利技术给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于 药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、 乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释 放的形式。 本专利技术的药物组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充 剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有通式I结构的苯并呋喃类衍生物或其可药用盐：其中：R1、R2和R3为氢原子、卤素、氰基或三氟甲基；n为2或3；A为‑(CH2)m‑或‑(CH2)m‑O‑，其中m为1或2；R4为氢原子、羟基、C1‑4烷基或卤素取代的C1‑4烷基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王文峰，杨琰，李日东，郑满冬，
申请(专利权)人：华润赛科药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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