一种替米考星药物包合物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术涉及一种替米考星药物包合物及其制备和应用。该制备方法首先将难溶的替米考星药物负载至纳米二氧化硅，通过在内核颗粒制备过程中调整替米考星和纳米二氧化硅溶胶的量，制备出占药物总重量80％-90％的载有替米考星的内核颗粒；然后再采用树脂、滑石粉、酒精、表面活性剂等制成的包衣液进行包被，制得替米考星药物包合物。该药物包合物在用纳米二氧化硅负载药物后，降低了唾液中的药物浓度，同时采用包合技术将载药颗粒进行包被，在达到双重掩味效果的同时，也起到了缓释的作用。此外，本发明专利技术制备包衣液的过程简单，且在包衣完成后，酒精通过烘干后蒸发，在不改变包被效果的同时减少包衣所含成分。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于兽用生物制品
，涉及一种替米考星药物包合物及其制备和应 用。
技术介绍
替米考星是由泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用的大环内酯类抗生素。 原料药在水中不溶解，对所有革兰氏阳新菌、部分革兰氏阴性菌、螺旋体、霉形体、支原体等 均有抑制作用，抗菌谱广，抗菌活性强，病原体对其耐药性较低，，该药先后在澳大利亚、西 班牙、美国、法国、巴西、马来西亚、意大利等国家被批准用于临床，主要治疗山羊、奶牛、猪、 鸡等动物感染性疾病尤其是呼吸系统疾病，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌、具有比泰乐菌 素更强的抗菌活性。 替米考星采用内服和皮下注射的方式，但吸收不完全，肺组织中药物浓度高。我国 批准的该药用于畜禽临床治疗，主要通过内服给药，但替米考星味极苦，给药过程会造成畜 禽的厌食、呕吐、恶心等不良症状，造成给药失败。 另外，添加了抗菌药的饲料由于有苦味，影响动物采食。目前，国内外很多技术都 有效掩盖了某些药物的苦味，包括添加矫味剂和麻痹剂、包衣、结合吸附和包合、改变药物 结构等。从掩盖机制上分为两大类：改变味蕾对苦味的敏感度掩味和降低与味蕾接触的药 量或药物浓度掩味。包衣法是最直接的掩味方法，包衣为药物颗粒提供了一层物理屏障，从 而减少药物与味蕾之间的接触包衣不仅可以掩盖药物的不良味道，还可以起到防潮、避光、 提高稳定性及控制药物释放速率等作用。该方法在抗生素类药物制剂中应用和普遍。包衣 材料主要有HPMC、丙烯酸树脂、增塑剂等。此外，活性炭、二氧化硅等具有多孔的物质作载 体，药物进入载体空隙，降低唾液中的药物浓度，起到一定掩味作用。 国内多采用包被技术对药物进行掩味处理时，包合颗粒一般采用药物与一种或几 种高分子材料相结合的制备方法，而外包衣则多采用树脂类高分子有机材料进行包被。 -般而言，药物在载体粒子上的负载方法有两种。一种是药物在载体粒子制备的 过程中加载，另一种是通过吸附加载在已制备的载体粒子上。两种负载方法均可减少药物 使用量，有利于控制释放并降低副作用。然而，第一种方法常使用相分离、喷雾干燥、双重乳 液技术等技术手段，伴随的许多问题，如有毒溶剂的使用，高温、强酸碱等，可引起药物的分 解。第二种负载方法，是将药物负载与载体粒子的制备分两步进行，故避免了上述问题，但 是第二种负载方法所制得的药剂中药物负载量较低，而且目前上述两种负载方法所用的原 料均较多，制备过程也较为复杂。 近几年，纳米空心Si02颗粒作为一种新型控释材料得到越来越多的关注。其粒径 小、分散性好、比表面积大、化学纯度高，也是世界上产量最高的一种粉体材料，可大规模工 业化生产。纳米空心Si02颗粒特殊的形貌结构，使其具备低毒安全、长效缓释等优点，可广 泛用于药物的缓释和控释、生物活性分子的保护等领域，应用前景非常广阔。 例如，宋美荣等人（硅溶胶对硫酸庆大霉素的吸附和缓释，河南科学，2008， 26(9) :1036-1038)用硅溶胶负载硫酸庆大霉素制备出具有缓释功能的载药颗粒。主要步 骤为：用蒸馈水配制25g/L庆大霉素溶液，取10mL置于100mL烧杯中，在搅拌状态下加入 5ml硅溶胶，室温条件下密闭保持ld，然后将下层沉淀物和上清液分离，沉淀物经低温干燥 后研磨即可。制备出的载药颗粒最大吸附率为89. 6%，载药量为59. 9%并具有缓释性能， 在48h内释放了 79. 6%。但是，该制备过程所需要的时间较多，且负载的硫酸庆大霉素为可 溶性，对不溶性的药物很难实现负载，并且该方法对不溶性药物也不能起到良好的掩味效 果。 如前我国批准的替米考星药用于畜禽临床治疗，主要通过内服给药，但替米考星 味极苦，给药过程会造成畜禽的厌食、呕吐、恶心等不良症状，造成给药失败。因此也有研究 人员尝试对替米考星进行包被掩味处理，例如： 中国专利CN103622919A制备出肠溶性的磷酸替米考星，内核颗粒由药物、表面活 性剂、粘合剂（羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠）等组成，外包衣由I号丙烯酸树脂乳 胶液、柠檬酸三乙酯和滑石粉等组成。该肠溶性磷酸替米考星内核颗粒以可溶性的磷酸替 米考星为原料，工艺复杂，成本较高。 中国专利CN102068412A制备出替米考星肠溶靶向颗粒，内核颗粒由替米考星、淀 粉、水组成。包衣液制备复杂：首先将树脂和增塑剂（由邻苯二甲酸二丁酯和蓖麻油按照 0.1-100:1比例组成）制成混合溶液。其次向其中加入氨水，添加时不断搅拌。再次，向溶 液中加入TW-80和甜蜜素。最后再次加入氨水直至树脂全部溶解后即制成包被液。 上述两种方法内核颗粒的制备使用原料均较多，包衣液的制备原料多且制备过程 复杂。因此，目前需要研究开发能够负载不溶性替米考星药物，且药物负载量大，制备工艺 简单的替米考星药物包合技术。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种替米考星药物包合 物，该药物包合物由含有替米考星的内核颗粒和外包衣构成，该药物包合物采用纳米二氧 化硅颗粒负载药物，降低了唾液中的药物浓度，同时采用包合技术将载药颗粒进行包被，在 达到双重掩味效果的同时，也具备了一定的缓释功能。 本专利技术还提供了一种替米考星药物包合物的制备方法，该方法首先将难溶的药物 替米考星负载至纳米二氧化硅（空心纳米二氧化硅颗粒），通过在内核颗粒制备过程中调 整替米考星和纳米二氧化硅溶胶的量，制备出占药物总重量80% -90%的载有替米考星的 内核颗粒；然后再采用树脂、滑石粉、酒精、表面活性剂等制成的包衣液进行包被，制得替米 考星药物包合物。采用该方法制备替米考星药物包合物所需原料较少，制备工艺简单，具有 很好的应用前景。 为此，本专利技术第一个方面提供了 一种替米考星药物包合物，包括含有纳米二氧化 硅颗粒负载的替米考星的内核颗粒和外包衣，其中，所述内核颗粒占替米考星药物包合物 总质量的80% -90% ;外包衣占替米考星包合物总质量的10% -20%。 根据本专利技术，在所述内核颗粒中，替米考星在纳米二氧化硅颗粒上的负载量为10 重量％ -60重量％。优选替米考星在纳米二氧化硅颗粒上的负载量为20重量％ -40重 量％。 很明显，纳米二氧化硅颗粒比表面积越大，载药量就越大。据本专利技术的专利技术人研究 发现，一方面，本专利技术中纳米二氧化硅颗粒的载药量可达60重量％。另一方面，在一定范围 内随着纳米二氧化硅颗粒载药量的增大，替米考星的突释现象会更加明显，即纳米二氧化 硅颗粒表面所载的外层替米考星药物会较快的释放，而内层替米考星药物释放缓慢。当纳 米二氧化硅颗粒的载药量超过40重量％后，突释现象变化不大。临床中，若载药量偏大，相 应的动物用量会偏小，不便于动物给药；载药量偏小，药物在动物体内又不能达到有效血药 浓度，影响治疗效果。综合考虑药物缓释和临床用药情况，选择替米考星在纳米二氧化硅颗 粒上的载药量为20重量％ -40重量％较为合适。在本专利技术的一些实施例中，所述内核颗粒的粒径为20-50nm。优选所述内核颗粒的 粒径为20-30nm。据本专利技术的专利技术人研究发现，当替米考星在纳米二氧化硅颗粒上的载药量为20 重量％ -40重量％时，内核颗粒的直径约为20-30nm，与纳米二氧化硅颗粒的粒径相近，该 粒径范围使载药颗粒更易被吸收，代谢后本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替米考星药物包合物，包括含有纳米二氧化硅颗粒负载的替米考星的内核颗粒和外包衣，其中，所述内核颗粒占替米考星药物包合物总质量的80％‑90％；外包衣占替米考星包合物总质量的10％‑20％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张许科，刘兴金，张晓东，
申请(专利权)人：洛阳惠中兽药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41