本发明专利技术公开了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。本发明专利技术公开的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，包括下列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物或其盐酸盐进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质。如式I所示的化合物可用作利伐沙班质量控制的有关物质对照品，或用于利伐沙班的杂质鉴定。本发明专利技术的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用途。
技术介绍
利伐沙班，化学名为5-氯4-({(55)-2-氧代-3--1，3-噁唑啉-5-基}甲基）-2-噻吩甲酰胺，分子式C19H1SC1N30 5S，分子量435. 88, CAS 登记号366789-02-8,是由拜耳公司（Bayer)研制开发。2008年首次在加拿大上市，2009年 进入中国市场，2011年7月获FDA批准在美国上市。利伐沙班在临床上主要用于进行择期 髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成，降低非瓣膜性房颤患者发生 卒中和全身性栓塞的风险，其结构如下所示： 专利W02013123893报道利伐沙班的合成方法为：以4- (4-氨基苯基）-3-吗啉酮 为起始原料在固体光气的作用下制得如式V所示的化合物，然后与2--1H-异吲哚-1，3 (2H)-二酮缩合制得如式VI所示的化合物，再脱除氨基保护基得到 如式Π 所示的化合物，最后与如式IV所示的化合物反应制得利伐沙班，具体合成路线如下 所示：
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有的利伐沙班合成中产生杂质，不能有 效鉴定和质量控制的技术问题，而提供了一种利伐沙班有关物质、其中间体、制备方法和用 途。本专利技术的利伐沙班有关物质是利伐沙班质量控制的必需品，能够有效鉴定利伐沙班合 成中产生的杂质，从而控制利伐沙班的药品质量。 专利技术人在重复专利W02013123893中的工艺路线合成的利伐沙班的过程中，发现 利伐沙班中会含有一个同分异构体杂质，重结晶等常规纯化方法难以将其除尽，该杂质的 存在对利伐沙班的质量影响很大，故有效地控制和除去该杂质是利伐沙班质量控制的关 键。专利技术人经大量的实验发现，利伐沙班的质量控制在分析方法的建立上必须使用此同分 异构体杂质对照品进行定位，因而该杂质是利伐沙班质量控制的必需品。此外，杂质的存在 还有可能引起严重的副反应，因而本领域迫切需要有效鉴定利伐沙班合成中产生的杂质。 本专利技术最终通过以下技术方案解决上述技术问题的。 本专利技术提供了一种如式I所示的利伐沙班有关物质； 本专利技术还提供了一种上述如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其包括下 列步骤：有机溶剂中，在碱的作用下，将如式IV所示的化合物与如式III所示的化合物或其 盐酸盐进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质；所述的如式ΠΙ所示的化合 物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0. 8~1:1. 2 ;所述的酰化反应的温 度为0°C~30°C ; 其中，所述的酰化反应特别优选下列条件：将有机溶剂、碱和如式III所示的化合 物或其盐酸盐混合，再与如式IV所示的化合物的有机溶液混合（优选滴加如式IV所示的 化合物的有机溶液），进行酰化反应，制得如式I所示的利伐沙班的有关物质，所述的如式 III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比为1:0. 8~1:1. 2,所述的 酰化反应的温度为〇°C~30°C。 所述的如式III所示的化合物或其盐酸盐，与如式IV所示的化合物的摩尔比较佳 地为1:1。所述的酰化反应的温度较佳地为10°c~20°C。 所述的有机溶剂可为本领域此类反应常规的有机溶剂，只要不影响反应进行，即 可，较佳地为卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述的卤代烃类溶 剂较佳地为二氯甲烷。所述的芳香烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的酯类溶剂较佳地为乙酸 乙酯和/或乙酸丁酯。 所述的碱可为本领域此类反应常规的碱，较佳地为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、碳 酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，更佳地为三乙胺。 所述的如式IV所示的化合物的有机溶液中，溶质为如式IV所示的化合物，有机溶 剂的种类不作具体限定，只要能够溶解如式IV所示的化合物，并且不影响反应的进行，即 可。其中，所述的有机溶剂较佳地为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多 种。所述的芳烃类溶剂较佳地为甲苯。所述的卤代烃类溶剂较佳地为二氯甲烷。所述的酯 类溶剂较佳地为乙酸乙酯。所述的如式IV所示的化合物的有机溶液的质量百分比较佳地 为20%~35% (优选29% )，所述的百分比是指如式IV所示的化合物的质量，与如式IV 所示的化合物有机溶液的质量的百分比。 所述的碱与如式III所示的化合物或其盐酸盐的摩尔比较佳地为2:1~3:1。所 述的有机溶剂与如式ΠΙ所示的化合物或其盐酸盐的体积质量比较佳地为10mL/g~40mL/ g° 所述的酰化反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、HPLC或NMR) 进行监控，一般以如式III所示的化合物或其盐酸盐消失时作为反应终点，所述的酰化反 应的时间较佳地为0. 5~1小时。 所述的酰化反应结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的 方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将酰化反应结束后 的反应液，浓缩（优选减压浓缩），用饱和的碳酸氢盐溶液（优选饱和的碳酸氢钠溶液）打 浆，过滤，滤饼经柱层析纯化（洗脱剂优选二氯甲烷：甲醇=20:1，体积比），即可。 其中，所述的如式I所示的利伐沙班有关物质的制备方法，其还可进一步包含下 列步骤：溶剂中，在80°C~150°C条件下，将如式II所示的化合物进行如下所示的反应，制 得如式III所示的化合物；或者，有机溶剂中，将所述的如式III所示的化合物与盐酸进行 成盐反应，制得如式ΠΙ所示的化合物的盐酸盐； 当制备如式III所示的化合物时，所述的反应的方法和条件可为本领域此类反应 常规的方法和条件，本专利技术优选下列方法和条件：在密闭条件下，溶剂中，在80°C~150°C 条件下，将如式Π 所示的化合物进行反应，制得如式III所示的化合物。其中，所述的反应 的温度较佳地为100°c~150°C。所述的溶剂较佳地为水和/或有机溶剂。所述的有机溶剂 较佳地为(；~C4的醇类溶剂。所述的Q~C4的醇类溶剂较佳地为甲醇、乙醇和异丙醇中的 一种或多种。所述的溶剂与如式Π 所示的化合物的体积质量比较佳地为lmL/g~6mL/g， 更佳地为2mL/g~5mL/g。所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法（如TLC、 HPLC或NMR)进行监控，一般以如式II所示的化合物消失时作为反应终点，所述的反应的时 间较佳地为8~56小时，反应时间的选择一般和反应温度有关，当反应温度在130~150°C 之间时，反应时间一般在8~12h，当反应温度在80~13(TC之间时，反应时间一般为48~ 56h〇 所述的反应结束后，其还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条 件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：将上述反应结束后的反应液， 浓缩（优选减压浓缩），柱层析纯化（优选二氯甲烷/甲醇/氨水=10/1/0. 05,体积比）， 即可；或者将上述反应结束后的反应液，浓缩（优选减压浓缩），用醇类溶剂和烃类溶剂的 混合溶剂（优选甲醇和正庚烷的混合溶剂）打浆，即可。 当制备如式III所示的化合物的盐酸盐时，所述的成盐反应的方法和条件可为本 领域此类反应常规的方法和条件。本专利技术优选下列条件：所述的有机溶剂较佳地为醇类溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如式I所示的利伐沙班有关物质；
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张福利，赵传猛，裘鹏程，蒋敏，陈松，陈梦珂，
申请(专利权)人：国药集团国瑞药业有限公司，上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：安徽;34
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。