本发明专利技术涉及作为β‑分泌酶抑制剂的新颖的6，7‑二氢[1，2，3]三唑并[1，5‑a]吡嗪‑6‑基衍生物，β‑分泌酶也称作β‑位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE，特别是BACE1和/或BACE2(其中BACE1也称作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2，并且BACE2也称作Asp1、膜天冬氨酸蛋白酶1或DRAP)。本发明专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β‑分泌酶的障碍的用途，这些障碍是如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β‑淀粉样蛋白相关的痴呆、年龄相关性黄斑变性、2型糖尿病以及其他代谢障碍。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】作为β _分泌酶（BACE)抑制剂的氨基苯基-6, 二 氢三唑并吡嗪衍生物 专利
本专利技术涉及作为β -分泌酶抑制剂的新颖的6，7-二氢三唑并吡 嗪-6-基衍生物，β -分泌酶也称作β -位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE，特别是BACE1和/或 BACE2 (其中BACE1也称作Asp2或膜天冬氨酸蛋白酶2,并且BACE2也称作Aspl、膜天冬氨 酸蛋白酶1或DRAP)。本专利技术还涉及包含此类化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合 物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防和治疗其中涉及β -分泌酶的 障碍的用途，这些障碍是如阿尔茨海默病（AD)、轻度认知损伤、衰老、痴呆、路易体痴呆、唐 氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森氏病相关的痴呆、阿尔茨海默型痴呆、与β-淀粉 样蛋白相关的痴呆。除阿尔茨海默病、唐氏综合征和相关疾病之外，BACE抑制可以在以下病 症的治疗性和/或预防性治疗中使用，这些病症是如创伤性脑损伤（ΤΒΙ)、颞叶癫痫（TLE)、 缺氧、局部缺血、细胞应激、神经炎性障碍、大脑新陈代谢的破坏、年龄相关性黄斑变性、干 燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔氏病（Whippel' s disease)和威尔逊氏病（Wilson' s disease)、年龄相关性黄斑变性、肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)、动脉血栓形成、自身免疫/炎性疾病、心血管疾病如心肌梗塞和中风、皮肌炎、胃肠 疾病、多形性成胶质细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿氏病、包涵体肌炎（IBM)、炎症反应、卡波西 氏肉瘤、科斯特曼疾病（Kostmann Disease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关 节炎、肉芽肿性关节炎、2型糖尿病和其他代谢障碍、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤以及类风 湿性关节炎、高血压、恶性黑色素瘤和多发性黑素瘤以及乳腺癌。 专利技术背景 阿尔茨海默病（AD)是一种神经退行性疾病并且是最常见的痴呆病因。超出正常 衰老的早期记忆问题及认知功能的逐渐和渐进性减退是AD的特征。死后研究已经显示该 疾病的神经病理学标志包括主要由以下各项组成的细胞外淀粉样蛋白斑：称作Αβ肽的38 至43个氨基酸的长肽以及具有作为特征组分的过度磷酸化TAU蛋白的细胞内神经原纤维 缠结。 Αβ肽在促淀粉样蛋白生成途径中产生自淀粉样前体蛋白（ΑΡΡ)。在此途径中， Αβ肽是通过两种蛋白酶（β-分泌酶和γ-分泌酶）的顺序作用产生的。通过β-位点 ΑΡΡ裂解酶1 (BACE1)发挥β -分泌酶活性并且BACE1介导的ΑΡΡ裂解导致细胞外ΑΡΡ胞 外结构域（sAPPP)脱落。剩余的膜结合C-末端片段（C99)被γ-分泌酶进一步加工，该 分泌酶催化跨膜区内的不寻常蛋白水解，从而导致ΑΡΡ胞内结构域（AICD)在胞液中的释放 以及Αβ肽在胞外环境中的胞吐。产生的大多数Αβ的长度是40个氨基酸残基（Αβ40)。 尽管42残基形式（Α β 42)是一个次要种，但是它更容易凝集以产生原纤维并且最终产生淀 粉样蛋白斑。 居于病理学之后，人类遗传学研究也强力表明Αβ在AD发病机制中发挥核心作 用。目前，已经在APP和衰老蛋白（γ-分泌酶的活性亚基）的基因中发现了超过200个引 起家族性AD(FAD)的常染色体显性突变。这些突变总是导致增加的Αβ 42比Αβ 40比率或 总Αβ的过度产生。值得注意的是，发现ΑΡΡ中的FAD突变靠近β-分泌酶和γ-分泌酶 裂解位点并且使得ΑΡΡ成为供通过这些分泌酶而内切蛋白酶解用的更有效底物。在此尤其 相关的是与β -分泌酶裂解位点相邻的Κ670Ν ;M671L(瑞典）双突变和A673V突变，并且 通过增加 β-分泌酶加工和总Αβ产生而引起FAD。令人感兴趣的是，已经鉴定出保护对 抗AD的遗传变体。最近显示APP中的低频度突变（A673T编码取代）与减少的AD风险以 及老年人降低的认知减退相关（琼森（Jonsson)等人，2012,《自然》（Nature) 488,96-99)。 带有A673T取代（将两个C-末端氨基酸定位至β -分泌酶裂解位点）的APP被β -分泌 酶裂解的效率较低，从而导致体外Α β产生降低约40%。 通过β -位点ΑΡΡ裂解酶1 (BACE1)裂解ΑΡΡ是Α β肽产生中的限速步骤。BACE1 是一种膜结合天冬氨酰蛋白酶，它在弱酸性pH下具有最佳活性。虽然BACE1位于多种细胞 器中，其活性被报道为在核内体中是最高的并且在反面高尔基体管网状结构（TGN)中到较 低的程度，因此大部分的APP被胞吞区室中的BACE1裂解。BACE-1是脑中唯一的β -分泌 酶活性的证据由以下观察结果来提供：BACE-1基因敲除小鼠完全缺乏β -分泌酶酶活性以 及3-裂解的产物〇^99两者（罗伯茨〇^*6^8)等人，2001，《人类分子遗传学》〇111111.1〇1. Genet.) 10,1317-1324,罗（Luo)等人，2001，《自然神经科学》(Nat. Neurosci). 4, 231-232)。 正用BACE1抑制剂进行的临床试验证实BACE1是人脑中唯一的β -分泌酶活性，因为药理 学BACE1抑制阻滞Α β产生。 发现BACE1之后不久，鉴定出一种与BACE1享有64%氨基酸相似性的相关膜结合 天冬氨酸蛋白酶BACE2。虽然BACE2可以在体外产生Αβ，但如以上所提及的，它似乎在体 内并不这样做。BACE1及其同系物BACE2是天冬氨酸蛋白酶（组织蛋白酶D和Ε、胃蛋白酶 Α和C、肾素、新天冬氨酸蛋白酶A(napsin Α))的胃蛋白酶样家族的成员。它们显示一个 典型的双叶结构，该结构具有位于N-末端叶与C-末端叶之间的交界面处的催化位点（洪 (Hong)等人，2000,《科学》（Science) 290,150-153,奥斯特曼（Ostermann)等人，2006,《分 子生物学杂志》（Journal of molecular biology)，355，（2)，249-61)。BACE1 和 BACE2 连 同若干独特的氨基酸节段经由跨膜结构域被锚定到细胞膜，并且三个二硫键的排列（哈牛 (Haniu)等人，2000,《生物化学杂志》（J. Biol. Chem.) 275, 21099-21106)将 BACE 与其余的 胃蛋白酶家族区分开来，并且促进产生BACE1和BACE2的相对特异性抑制剂。 居于APP之后，多种CNS和外周BACE1底物以及相关功能已经被描述（赫明 (Hemming)等人2009,《公共科学图书馆期刊》(PLoS 0NE)4，e8477;库恩（Kuhn)等人2012， 《欧洲分子生物学学会杂志》（ΕΜΒ0 J. )31，3157-3168;周（Zhou)等人2012,《生物化学 杂志》〇.8丨〇1.0^111.)287,25927-25940;史图策（3丨此261)等人2013，《生物化学杂志》 288,10536-10547,在瓦萨（Vassar)等人，《神经化学杂志》（J.Neurochem) (2014)10. 1111/ jnc. 12715 中所综述的）。BACE1 底物的实例是 Ll、CHL1、GLG1、PAM、SEZ6、S本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式，其中R1选自以下各项的组：氢；卤素；和C1‑4烷基；R2选自以下各项的组：任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的取代基取代的C1‑4烷基：氟和C1‑4烷氧基；以及C3‑7环烷基；R3在每种情况下是一个独立选择的卤素取代基；n是选自1和2的整数；R4选自(a)和(b)：其中R5和R6各自独立地选自以下各项的组：芳基和杂芳基，其各自可以任选地被一个或多个各自独立地选自以下各项的组的取代基取代：卤素、‑CN、任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1‑4烷基以及任选地被一个或多个卤素取代基取代的C1‑4烷氧基；其中芳基是苯基；其中杂芳基是一种选自下组的5元芳香族杂环，该组由以下各项组成：噁唑和吡唑；或是一种选自下组的6元芳香族杂环，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D奧伊里奇，HJM吉森，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE
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