本发明专利技术公开了异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-NO2)-Phe-OBzl。Arg(NG-NO2)-Phe简称RF。公开了它的制备方法，公开了它的体外抗细胞增殖活性，公开了它的体内抗肿瘤活性，公开了它的体内抗血栓活性，进一步公开了它的纳米结构。因而本发明专利技术公开了它在制备抗肿瘤药物和抗血栓药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-N02)-Phe-0Bzl 及制备方法，Arg(NG-N02)-Phe 简称RF，涉及它的体外抗细胞增殖活性，涉及它的体内抗肿瘤活性，涉及它的体内抗血栓活 性，进一步涉及它的纳米结构。因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤药物和抗血栓药物中的应 用。本专利技术属于生物医药领域。 技术背景 癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赘生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效、低 毒、毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，最近几年抗肿瘤药物不断从传统的细胞毒 药物向发展非细胞毒药物过渡。咔啉是天然来源的细胞毒性抗肿瘤化合物。专利技术人 认识到，β-咔啉抗肿瘤的细胞毒性本质是与肿瘤细胞DNA之间的嵌插。这种形式的扦 插可造成细胞毒性。专利技术人曾经发现，β-咔啉可以插入肿瘤细胞DNA之间的双螺旋碱 基之间。在进一步的研究中，专利技术人认识到，β_咔啉的抗肿瘤活性来自嵌插。专利技术人还 认识到，在β-咔啉的1位引入二肽生成β-咔啉-3-羧酸苄酯及衍生物可增强β-咔 啉与肿瘤细胞的作用，增强抗肿瘤活性。根据这些认识，专利技术人提出下式的异喹啉-3-甲 酰-Arg(Ν°-Ν02)-AA-OBzl。与专利技术人前期的专利技术的异喹啉-3-甲酰氨基酸苄酯相比，本专利技术 的突出创造性在于在3-甲酰基与氨基酸苄酯基之间插入ArgW^NOj，保留了异喹啉-3-甲 酰氨基酸苄酯与肿瘤细胞DNA之间的嵌插作用，又可以通过插入ArgW^NOj延缓代谢， 使得它们的有效剂量大幅度降低。专利技术人还认识到，将Arg(NG-N02)与Phe-OBzl搭配可 以带来抗血栓活性。肿瘤患者并发血栓症可以恶化肿瘤患者的预后。于是，异喹啉-3-甲 酰-Arg(Ns-N02)-Phe-0Bzl的抗血栓作用可以更好地发挥它的抗肿瘤疗效。 专利技术的内容 本专利技术的第一个内容是提供下式的异喹啉-3-甲酰-ArgW^NOj-Phe-OBzl。 本专利技术的第二个内容是提供异喹啉-3-甲酰-ArgW^NOj-Phe-OBzl的制备方法， 该方法包括以下步骤： (1)将L-苯丙氨酸在35%盐酸的催化下与甲醛进行？丨(^6卜5口61^161缩合，得到 四氢异喹啉-3-羧酸； (2)将四氢异喹啉-3-羧酸在甲醇溶液中，冰浴下用氯化亚砜催化得到四氢异喹 啉-3-羧酸甲酯； (3)将四氢异喹啉-3-羧酸甲酯在无水的N，N_二甲基甲酰胺（DMF)溶液中，用高 锰酸钾为氧化剂得到异喹啉-3-羧酸甲酯； (4)在NaOH存在下，在甲醇中将异喹啉-3-羧酸甲酯皂化为异喹啉-3-羧酸； (5)在二环己基碳二亚胺（DCC)和N-羟基苯并三唑（HOBt)存在下，Boc-Arg(N0 2) 在无水 DMF 中与 Phe-OBzl 缩合为 Boc-Arg(N02)_Phe-0Bzl ; (6)在氯化氢-乙酸乙酯溶液中Boc-Arg(N02)_Phe-0Bzl脱去Boc生成 Arg(N02)-Phe_0Bzl ; (7)在DCC和HOBt存在下，异喹啉-3-羧酸在无水DMF中与Arg(N02)-Phe-OBzl 缩合得到异喹啉-3-甲酰-Arg (Ns-N02) -Phe-OBzl。 本专利技术的第三个内容是评价异喹啉-3-甲酰-Arg(NG-N02)-Phe-0Bzl对肿瘤细胞 增殖的抑制作用。 本专利技术的第四个内容是评价异喹啉-3-甲酰-ArgW^NOj -Phe-OBzl对S180肿瘤 小鼠肿瘤生长的抑制作用。 本专利技术的第五个内容是评价异喹啉-3-甲酰-Arg(Ns-N02)-Phe-OBzl的抗血栓活 性。 本专利技术的第六个内容是测定异喹啉-3-甲酰-ArgW^NOj-Phe-OBzl的纳米结构。【附图说明】 图 1 异喹啉-3-甲酰-Arg(NG_N02)-Phe-0Bzl 的合成路线.i)HCH0,35% HC1 ;ii) S0C12, CH30H iii)DMF, KMn02 ；iv)Na0H, CH30H ；v)DCC, HOBt, DMF ；vi) 2NHCl/Et0Ac〇 图2异喹啉-3-甲酰-Arg (Ng-N02) -Phe-OBzl在纯水环境中1 X 10 5M浓度下的透 射电镜照片。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备四氢异喹啉-3-羧酸 称取L-苯丙氨酸lg，加入2. 4mL的甲酸，再加入8mL35%的盐酸，溶液先澄清后析 出白色物质，油浴80°C，反应8小时。反应结束后，除去溶剂，置于茄瓶中。加入乙醚超声 搅拌1小时，反复磨洗，过滤，得到〇.91g(85%)四氢异喹啉-3-羧酸，为无色固体。熔点 246-247°C。ESI-MS(m/e) :176。 实施例2制备四氢异喹啉-3-羧酸甲酯 向50ml的爺型瓶中加入6ml的甲醇，0. 4ml的二氯亚砜，搅拌，活化30min，冰 浴。加入四氢异喹啉-3-羧酸239mg，冰浴下反应12小时。抽干溶剂，再加甲醇，反复抽 干3次；加入乙醚3次，抽干，得到213mg(82. 5% )四氢异喹啉-3-羧酸甲酯，为无色粉末。 ESI-MS(m/e) :192+〇 实施例3制备异喹啉-3-羧酸甲酯 用无水DMF将四氢异喹啉-3-羧酸甲酯213mg溶解，加入蒸馏水溶解的高锰酸钾 溶液，在冰浴下缓慢加入，室温下反应24小时。反应结束后，将DMF吹干，用甲醇将黑色粉 末溶解后过滤，滤液旋干。柱层析分离纯化。得到77mg(37%)异喹啉-3-羧酸甲酯，为微 黄色固体。Rf = 0.25(二氯甲烷：甲醇，20 : 1) ;ESI-MS(m/e) dSSDM+Hr/HNMlUDMSO-df；， 500MHz) δ/ppm = 9.421 (s，lH)，8.666 (s，lH)，8.258 (d，J = 4Ηζ，1Η)，8.22 (d，J = 4Hz， 1H)，7. 897 (m，2H)，3. 944 (s，3H)。 实施例4制备异喹啉-3-羧酸 将lg异喹啉-3-羧酸甲酯用甲醇溶解，调PH值为12,室温下反应。反应4小时 结束后，调PH值为7,旋除甲醇，调PH值为4,有固体析出，过滤，得到370mg(40% )异喹 啉-3-羧酸，为无色固体。Mp231-232°C ;ESI-MS(m/e) :172。 实施例 5 制备 Boc-Arg (N〇2) -Phe-OBzl 将Boc-Arg (N02) 3g溶于无水DMF中，冰浴下加入HOBt和DCC的无水DMF溶液，冰浴 搅拌20min，得到活泼酯溶液A待用。将Phe-0Bzl2. 4g溶于无水DMF中，NMM调节PH为8-9， 得到溶液B。将B倒入A中，室温反应12小时。反应结束后，将反应液减压浓缩至干，用乙酸 乙酯溶解，滤除不溶物。滤液依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠水溶液各洗3遍。分出酯层， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，得到2. 8g(57本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的异喹啉‑3‑甲酰‑Arg(NG‑NO2)‑Phe‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，王晓珍，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。