一类吡唑酮化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类吡唑酮化合物及其用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如下通式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有直接激活AMPK活性，可剂量依赖性地显著促进L6肌细胞和HepG2细胞的AMPK及ACC的磷酸化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及一类吡唑酮化合物及其制备方法，以及包含该类 化合物的药物组合物。
技术介绍
糖尿病是机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等因素导致的一系列代谢紊乱综合症， 遗传因素、免疫功能紊乱、精神因素等多种致病因子均会引发糖尿病。据世界卫生组织统 计，到2011年全球大约有3. 46亿人患有糖尿病。2004年大约有340万人死于高血糖，而且 超过80%的糖尿病死亡发生在低收入和中等收入国家。 现在已经有许多用于治疗II型糖尿病的药物，其中包括二甲双胍、磺酰脲类、 DPP-4抑制剂、PPARY激动剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和GLP-1类似物等。但是现有 药物存在疗效不显著，作用时间短的问题，并且有的药物还存在如低血糖、体重增加、水肿、 骨折、乳酸中毒和肠胃不适等副作用。 单磷酸腺苷激活蛋白激酶（ΑΜΡΚ)在体内糖脂代谢中发挥主导作用，是反映细胞 内能量状态变化的能量计和代谢主开关，其激活能明显改善2型糖尿病糖脂代谢紊乱，增 强体内胰岛素敏感性，已被确证成为治疗2型糖尿病的新靶点。研究证明目前已经发现的 许多治疗II型糖尿病的药物或者天然产物在体内能够间接激活ΑΜΡΚ，其治疗效果可能部分 来源于ΑΜΡΚ的激活，但这些间接激活剂存在肠胃不适、体重增加等副作用。因此寻找和发 现ΑΜΡΚ小分子激活剂，特别是直接作用于ΑΜΡΚ的小分子激活剂，将是寻求治疗II型糖尿 病的一个有效途径。 综上所述，本领域迫切需要开发副作用少的新型ΑΜΡΚ激活剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一类副作用少的新型ΑΜΡΚ激活剂。 本专利技术的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐： 其中，札为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、基团上的氢原子任选地被选自下组 的一个或多个取代基取代的6~12元芳基或5~10元杂芳基：卤素、C1~C4烷基、C1~ C4卤代烷基、金刚烷基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷 氧基、C1~C4卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的苯基、-S02-NH2 ;其中，所述的取代指基团 上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基任意取代：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、C1~ C4烷基、Cl~C4烷氧基、金刚烷基、氰基； R2为选自下组的基团：H、ci~C4烷基，或私不存在； R3为选自下组的基团：H、C1~C4烷基，或私不存在； R4为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、 乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、氰基； R5为选自下组的基团：H、C1~C4烷基、C3~C7环烷基、苯基、C1~C4亚烷基 苯基，其中所述的苯基或C1~C4亚烷基苯基上的氢原子可任选被一个或多个选自下组的 取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C7环烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4 卤代烷氧基；其中当R5为含苯基的基团时，所述苯基相邻的两个碳上的氢原子可任选地被 "-0-(CH2)n-0_"基团取代，其中 η = 1、2 或 3 ; nl 为 0、1、或 2; n2 为 0、1、2、或 3; n3 为 0、1、或 2; X选自下组：0、NRS，其中^选自下组：H、C1~C4烷基、C1~C4卤代烷基、C3~ C7环烷基、苯基、C1-C4亚烷基苯基； 虚线为化学键或不存在。 在另一优选例中，所述的C1~C4卤代烷基包括C1~C4氟代基团，较佳地为三氟 甲基。 在另一优选例中，札为被1-5个选自下组的取代基所取代的苯基：卤素、三氟甲 基。 在另一优选例中，所述的6~12元芳基为苯基或萘基。 在另一优选例中，所述的C1~C4亚烷基苯基包括苄基、_C(环丙基）_苯基。 在另一优选例中，&为选自下组的基团：基团上的氢原子被选自下组的取代基任 意取代的6~12元芳基或5~10元杂芳基：卤素、三氟甲基、C1~C4烷基、金刚烷基、羟 基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、氰基、取代或未取代 苯基、-S02-NH2 ; R2为选自下组的基团：Η、甲基，或私不存在； R3为选自下组的基团：Η，或R3不存在； 心为!1或甲基； R5为选自下组的基团：C1~C4烷基、C3~C7环烷基或苄基，其中所述的苄基上 的任意氢原子可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4 卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，或C2-C4亚烷基；其中，苄基的苯基基团上相 邻的两个碳上的氢原子可被"-〇-(CH2)n-〇_"的基团取代，其中η = 1、2或3 ; nl、n2、n3 为 1 ;和 / 或 X为0或NRS，其中，所述的馬为!1或甲基。 在另一优选例中，&为选自下组的芳基或杂芳基：苯基、苯并噻唑基；其中，所述芳 基或杂芳基上的一个或多个氢原子可被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、三氟甲 基、C1~C4烷基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基（AcO)、羧基、C1~C4烷氧基、 氰基、取代或未取代的苯基、-so2-nh2 ;和/或 X为NRS，其中，所述的Rs为Η或甲基。 在另一优选例中，R5为选自下组的基团：苄基，其中所述的苄基上的任意氢原子 可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1-C4烷基，C1-C4氟代烷基、 C1-C4氟代烷氧基，或C2-C4亚烷基；其中，苄基的苯基基团上相邻的两个碳上的氢原子可 被"-0-(CH2)n-0_"的基团取代，其中η = 1、2或3。 在另一优选例中，所述的C1-C4烷基是氘代甲基。 在另一优选例中，所述的化合物选自下组： 本专利技术的第二方面，提供了一种如下式la所示的化合物： 其中，私、1?4、1?5、乂、111、112和113基团的定义如上文中所述。 本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第二方面所述的式la化合物的制备方 法，所述方法包括步骤： 在惰性溶剂中，用式Ial化合物与式Ia2化合物反应，得到式la化合物； 其中，各基团的定义如本专利技术第二方面中所述。 在另一优选例中，式中，-X_R5为_0CH3。 在另一优选例中，所述的反应在碱存在下进行，较佳地，所述的碱选自下组：K2C03、 Na2C03、Cs2C03、NaH，或其组合。 本专利技术的第四方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的制备方 法，包括步骤： (1)在惰性溶剂中，用如式la所示的化合物和如式lb所示的任一化合物反应，得 到式I'化合物； (bl)任选地，在惰性溶剂中，用如式Γ所示的化合物进行脱氢反应，得到式I"化 合物； (b2)任选地，在惰性溶剂中，用如式Γ所示的化合物与R2I进行消除反应，得到式 I"'化合物； 其中，各基团的定义如本专利技术第一方面中所述。 在另一优选例中，所述式la化合物是用如本专利技术第三方面所述方法制备的。 在另一优选例中，在所述的步骤（2)和步骤（3)中，R3为H。 在另一优选例中，所述步骤（1)在碱存在下进行，较佳地在Et3N和/或EtONa存 在下进行；更佳地，所述的EtONa为新制EtONa。 在另一优选例中，在所述步骤（2)中，所述的脱氢反应在选自下组的试剂存在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物，或其药学上可接受的盐：其中，R1为选自下组的基团：H、C1～C4烷基、基团上的氢原子任选地被选自下组的一个或多个取代基取代的6～12元芳基或5～10元杂芳基：卤素、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、金刚烷基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的乙酰氧基(AcO)、羧基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷氧基、氰基、取代或未取代的苯基、‑SO2‑NH2；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基任意取代：卤素、三氟甲基、羟基、氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、金刚烷基、氰基；R2为选自下组的基团：H、C1～C4烷基，或R2不存在；R3为选自下组的基团：H、C1～C4烷基，或R3不存在；R4为选自下组的基团：H、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、乙酰氧基(AcO)、羧基、C1～C4烷氧基、氰基；R5为选自下组的基团：H、C1～C4烷基、C3～C7环烷基、苯基、C1～C4亚烷基苯基，其中所述的苯基或C1～C4亚烷基苯基上的氢原子可任选被一个或多个选自下组的取代基取代：羟基、卤素、C1‑C4烷基，C1‑C4卤代烷基，C3‑C7环烷基，C1‑C4烷氧基，C1‑C4卤代烷氧基；其中当R5为含苯基的基团时，所述苯基相邻的两个碳上的氢原子可任选地被“‑O‑(CH2)n‑O‑”基团取代，其中n＝1、2或3；n1为0、1、或2；n2为0、1、2、或3；n3为0、1、或2；X选自下组：O、NR8，其中R8选自下组：H、C1～C4烷基、C1～C4卤代烷基、C3～C7环烷基、苯基、C1‑C4亚烷基苯基；虚线为化学键或不存在。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李佳，李静雅，张梅，陈达锴，张丽娜，张润涛，谢治富，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31