阿朴菲类生物碱及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿朴菲类生物碱及其制备方法。化合物为8-乙酰氨基-异可利定，化合物的化学结构用式表示，通过8-氨基-异可利定与乙酰化试剂的亲核取代反应制备得到。通过昆明种小白鼠的肿瘤异种移植模型，结果表明其具有较强的体内抑制肿瘤生长作用，具有较好的抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物合成化学，属于有机合成化学领域，具体的讲，本专利技术涉及一种阿 朴菲类生物碱及其制备方法。
技术介绍
异紫堇碱是一种典型的阿朴菲类生物碱，天然产物化学成分研究表明秃疮花中 主要含有阿扑菲类异喹啉生物碱(畅行若，王宏新，周光治.秃疮花化学成分及组织 形态研究.药物分析杂志，1982，2，273-277;刘大护等，秃疮花生物碱类化学成分研 究，中草药，2011,8(42) :1505-1508;YanDang,eiaA，Alkaloidfrom 招as leptopodum(Maxim)Fedde,ChinChemLett,2009,20,1218-1220.；MeiZhong,eial.,knewquaternaryprotoberberinealkaloidisolatedfromDicranostigmaleptopodum (Maxim)Fedde,NatProdRes,2014,28(9):507-510；YanjuanLiu,etal.Structuraland mechanisticbasesoftheanticanceractivityofnaturalaporphinoidalkaloids, CurrTopMedChem，2013，13(24) :2116-2126.))，该类生物碱大都具有镇痛，镇静及肾上 腺能受体样作用，部分化合物具有抗癌活性。 对罂粟科秃疮花属植物秃疮花化学成分及抗癌活性成分的筛选研究中，发现 该植物中含有大量的异紫堇碱(音译名：异可利定)，它的含量虽然丰富但是其抗癌活性 较差，专利技术人的前期抗癌活性化合物筛选研究中，通过半合成方法对异紫堇碱进行结构 改造，得到的异紫堇二酮（isocorydione)，其抗癌活性得到了明显改善(专利【申请号】 201110085388. 6, 201110085389. 0)。通过化学结构的进一步优化制备的8-氨基-异可利 定（即8-氨基-异紫堇碱，专利申请号201210340250. 0)，体外细胞活性筛选研究，发现该化 合物具有较好的抑制肿瘤细胞生长的活性，可以作为抗癌药物使用。但在动物体内抗癌活 性研究中发现该化合物在水溶液中的稳定性较差，其在体内的抗癌作用与体外的抗癌活性 不一致，主要原因在于药物在体内吸收和分布以及起效前，必须经过肝脏的代谢首过效应， 8_氨基-异可利定通过首过效应，经过肝药酶的氧化还原或代谢转化，其原型药物失活，故 在体内没有体现出抗癌活性。同时，在对8-氨基-异可利定的稳定性研究中发现，其在水 溶液中并不稳定，容易发生脱氢的氧化反应转化，主要原因在于该化合物化学结构中具有 的对氨基酚结构片段，在水溶液中不稳定，容易发生化学转化。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种。 本专利技术根据药物化学的"前药"基本原理，通过化合物的结构修饰，增加化合物在 水溶液中的稳定性，掩蔽其易氧化的活性位点，使其在体内经过肝脏的代谢转化，逐渐释放 原型药物，延长药物的清除半衰期，使其充分发挥抗癌活性。 -种阿朴菲类生物碱，化合物为8-乙酰氨基-异可利定，化合物的化学结构用式 I表示，本专利技术提供的化合物8-乙酰氨基-异可利定的化学结构经过IDNMRCHNMR^CNMR、DEPT)，2DNMR(COSY、HMQC、HMBC)，HR-ESI-MS等现代光谱及波谱技术的鉴定得到确认，并 具有以下理化常数和谱学特征： 棕色粉末状固体，+ (计算值 C22H27N205 为 399. 1920) ^H-NMR(400MHz,CD30D-i/4) : 7. 53 (1H, s,H-3), 3.00 (2H, m,H-4), 2.43 (2H, m,H-5), 3.00 (1H,m, H-6a), 2.88 (1H, dd, /= 16.4, 2.0 Hz,H-7), 2.60 (1H, dd, /= 16.4, 2.0Hz, H-7), 6.73 (1H, s,H-9), 2.48 (3H, s,N-CH3), 3.43 (3H,s,l-〇CH3), 3.90 (3H,s, 2-〇CH3), 3.86 (3H,s,l〇-〇CH3); 2. 22 (3H,s,C0CH3). 13C-NMR(100MHz,CD30D-i/4) : 146. 3 (C-l), 128.0 (C-la), 128.5 (C-lb), 151.9 (C-2), 113.2 (C-3), 126.4 (C-3a), 29.4 (C-4), 52.7 (C-5), 61.8 (C-6a), 31.0 (C-7), 122.3 (C-7a), 141.4 (C-8), 107.1 (C-9), 150.9 (C-10), 146.1 (C-ll), 123.8 (C-lla), 61.3 (1-0CH3), 56.1 (2-0CH3), 55.5 (11-0CH3), 43.6 (N-CH3), 21.1 (C0CH3)〇 本专利技术利用8-氨基-异可利定化学结构中的8位氨基官能团的亲核化学特性，通 过亲核取代反应，在氨基官能团引入保护基团乙酰基，改善8-氨基-异可利定在水溶液中 的化学稳定性和增强其在肝脏首过效应中生化代谢稳定性。 本专利技术提供的化合物的制备方法，其特征在于该方法将反应原料8-氨基-异可 利定溶解在1-6倍量的有机溶剂中，机械搅拌使反应物全部溶解，搅拌下将相当于反应物 0.8-8倍量摩尔比的乙酰化试剂加到8-氨基-异可利定的有机溶剂溶液中，搅拌1-2小 时；薄层色谱鉴别，待反应完全后，用氨水调节pH值至中性，停止反应；反应物倾倒入水溶 液中，用有机溶剂萃取3次，合并有机溶剂萃取层，回收有机萃取溶剂得8-乙酰氨基-异可 利定粗品；柱色谱纯化得到目标化合物8-乙酰氨基-异可利定。 本专利技术所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。 本专利技术所述的酰化试剂选自乙酰氯、醋酐或醋酸。 本专利技术中的8-乙酰氨基-异可利定的生物活性是通过昆明种小白鼠的肿瘤异种 移植模型，即体内荷腹水型肝癌H22诱导的实体瘤实验验证，结果表明其具有较强的体内抑 制肿瘤生长作用，具有较好的抗癌活性。【附图说明】 图1为式?化合物的高分辨率质谱图。 图2为式I化合物的13C_NMR图谱。 图3为8-乙酰氨基-异可利定对于荷H22昆明种小白鼠的肿瘤抑制效果对比：其 中A组为生理盐水组（NS)，B组为8-乙酰氨基-异可利定给药组(剂量：50mg/kg)，C组 为8-乙酰氨基-异可利定给药组(剂量：100mg/kg),D组为8-乙酰氨基-异可利定给药 组(剂量：200mg/kg)，E组为阳性药物对照组环磷酰胺组（CTX)。 图4为-乙酰氨基-异可利定给药期间各组小白鼠体重增长情况。 图5为-乙醜氨基-异可利定治疗第10天时各组小白鼠体重差异情况。 图6为-乙酰氨基-异可利定各给药组小白鼠H22肿瘤重量统计结果。...

【技术保护点】
一种阿朴菲类生物碱，化合物为8‑乙酰氨基‑异可利定，化合物的化学结构用式表示，化合物为棕色粉末状固体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：柳军玺，邸多隆，钟梅，
申请(专利权)人：中国科学院兰州化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：甘肃;62