一种西他沙星的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种西他沙星的制备方法，本发明专利技术的合成方法中利用2,3,4-三氯-5-氟苯甲酸为起始原料经过偶联、两步缩合生成关键中间体Ⅴ，然后中间体Ⅴ再进行缩合、脱保护反应制备西他沙星。该方法起始原料易得，后处理简单，产品收率提高，是一条经济简便的合成路线，适合工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，特别设及。
技术介绍
西他沙星（Sitafloxacin)是日本第一制药S共株式会社继左氧氣沙星之后，新 开发的一种强力广谱哇诺酬抗菌药，对肺炎球菌DNA促旋酶和拓扑同工酶有双重抑制作 用，用于治疗严重难治性细菌感染、复发性感染W及某些耐药菌感染。 西他沙星由于结构中含有一个顺式氣环丙胺基团，具有良好的药代动力学特点， 并可W减轻不良反应，其体外抗菌活性较大多数同类药物明显增强。对革兰氏阴性菌、革兰 氏阳性球菌W及厌氧菌的抗菌活性是左氧氣沙星的4~32倍，对许多临床常见的耐哇诺酬 类菌株也具备良好杀菌作用。西他沙星口服吸收好，生物利用率大于70 %，组织分布广，在 中枢神经系统外的许多组织中的药物浓度均高于血清浓度。因此，西他沙星有望成为治疗 呼吸道，泌尿生殖道、腹腔W及皮肤软组织等单一或混合细菌感染的重要药物。 西他沙星化学名为：7-庚-5-基]-8-氯-6-氣-1--1，4-二氨-4-氧代-3-哇嘟簇酸。结构式如下： 其现有工艺路线合成如下： 1)是W2, 4, 5-S氣苯甲酯乙酸乙醋为起始原料和原甲酸S乙醋缩合，再和（IR, 2S) - (-) -Cis-I-氨基-2-氣环丙烷对甲苯横酸盐缩合后，在氨氧化钢存在下环合，再在盐 酸条件下水解脱醋基，与（S)-(-)-7-叔下氧幾基氨基-5-氮杂螺庚烧缩合，W氯化 亚讽氯化，最后在氨氧化钢存在下脱保护基得西他沙星，具体路线如下： 2)是W2, 4, 5-S氣-3-氯苯甲酯乙酸乙醋为起始原料和原甲酸S乙醋缩合，再 和（IR, 2S) - (-) -Cis-I-氨基-2-氣环丙烷对甲苯横酸盐缩合后，在氨氧化钢存在下环合， 再在盐酸条件下水解脱醋基，与（S)-(-)-7-叔下氧幾基氨基-5-氮杂螺巧.4]庚烧缩合， 最后脱保护基得西他沙星，具体路线如下： 现有技术的合成路线具有步骤相对较长，后处理繁琐，产品收率低，成本较高的缺 点，寻找一条经济简单的合成路线有重要意义。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供，该制备方法起始原料易得，工艺 简单，后处理容易，产品收率提高，适合工业化生产。 本专利技术合成路线如下： ，所制备的方法包括如下步骤： 曰、起始原料2, 3, 4-S氯-5-氣苯甲酸（II)与（IR, 2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氣 环丙烷对甲苯横酸盐在催化剂、配体、有机溶剂及碱性环境中反应制得化合物III; b、化合物III与双氯甲基）碳酸醋在惰性溶剂及一定溫度条件下进行反应，制 备化合物IV; C、化合物IV在有机溶剂、N-甲基咪挫中与丙二酸醋型化合物溶液反应制备化合物 V。 t化合物V与（S)-(-)-7-叔下氧幾基氨基-5-氮杂螺巧.4]庚烧在有机溶剂及 碱条件下制备化合物VI; e、化合物VI进行脱保护、精制得到化合物I。 其中，所述步骤a所述催化剂为舰化亚铜、漠化亚铜、氯化亚铜、舰化铜、氧化铜、 或乙酷丙酬铜，优选舰化亚铜。所述配体为N，N-二甲基乙二胺、1，10-菲咯嘟或k脯氨 酸，优选N，N-二甲基乙二胺。所用的铜化合物催化剂、配体、2, 3, 4-S氯-5-氣苯甲酸 (II)、（IR, 2S)-(-)-Cis-I-氨基-2-氣环丙烷对甲苯横酸盐摩尔比为0. 1~0.2:0. 1~ 0. 2:1:1. 5~2。本领域专利技术人经过大量筛选，优选摩尔比为0. 1:0. 2:1:1. 5,产品收率及纯 度较高。所述的有机溶剂为异丙醇、叔下醇、乙醇、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亚讽、N-甲基 化咯烧酬或1，4-二氧六环，优选N，N-二甲基甲酯胺。所述碱选自无水憐酸钟、无水碳酸钟 或无水碳酸飽，优选无水憐酸钟。 步骤b所述的所述的惰性溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烧、二氯乙烧或正下酸， 优选二氯甲烧。反应溫度为40-60°C。[002引步骤C所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酯胺。所述的丙二酸醋型化合物选自 0 -径基丙締酸醋钢盐、0 -径基丙締酸醋钟盐、0 -径基丙締酸裡盐或丙二酸二乙醋。N-甲 基咪挫与化合物IV摩尔比为1~3:1，优选摩尔比1:1。 步骤d所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、正下醇、乙酸或N，N-二甲基甲酯胺；所述 的碱选自无水碳酸钟、无水氨氧化钟或无水氨氧化钢，所用的碱与化合物V摩尔比是2~ 1:1。步骤e具体操作步骤是将=氣乙酸与二氯甲烧混合溶液加入装有有化合物VI反 应瓶中，在室溫下揽拌1小时，反应停止，旋转蒸发。将剩余物质加入适量乙酸乙醋进行溶 解，使用40%的氨氧化钢溶液调抑为10~12,再进行过滤、洗涂得到西他沙星粗品。所述 的精制过程为：将西他沙星粗品加入去离子水及乙醇混合物中，加活性碳脱色，揽拌升溫至 50~70°C，保溫揽拌1小时.趁热过滤，滤饼用分别用乙醇、去离子水洗涂。合并洗涂液及 滤液，用质量分数为40%的氨氧化钢溶液调抑至7,冷至10°C，过滤，滤饼用去离子水洗涂， 减压干燥，得西他沙星精品。 本专利技术的有益效果如下： 1.起始原料2, 3, 4-^氯-5-氣苯甲酸与（lR，2S)-(-)-cis-l-氨基-2-氣环丙烷 对甲苯横酸盐在铜化合物催化条件下进行偶联反应，产品收率90%W上，纯度高、杂质含量 低。由Ullmann偶联反应机理知，面素邻位存在吸电子基时（-C00H)，有利于2位氯原子发 生反应（详见实施例1)，经反复试验验证，反应产物主要W2位的化合物III为主，同时优化 工艺参数控制产物的选择性，使化合物III产品收率及纯度较高且杂质较少，不影响下步试 验的进行。 2.二氯甲基）碳酸醋为固体物质，能够在有机溶剂介质中与化合物III发生反 应生成化合物IV，该反应为均相反应，产率较高；且二氯甲基）碳酸醋反应量相对可控， 无需加入过量化合物III，因此得到化合物IV纯度较高。[002引3.步骤C反应中加入N-甲基咪挫，使产品收率提高。 4.该合成路线起始原料易得，工艺步骤缩短，反应操作过程容易，总产品收率提 高，是一条简单而经济的合成方法。【具体实施方式】 下面通过具体实施例对本专利技术的
技术实现思路
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本专利技术的内容。 实施例1[003引化合物III的制备 在氮气保护下，于反应瓶中依次加入2, 3, 4-S氯-5-氣苯甲酸（II) (20. 9g， 80mmol)、（1.5g，8mmol)舰化亚铜、（2.9g，16mmol)l，10-菲咯嘟，100mlN，N-二甲基甲酯 胺、（21. 2g，lOOmmol)无水憐酸钟，滴加（39. 6g，160mmol) (lR，2S)-(-)-cis-l-氨基-2-氣 环丙烷对甲苯横酸盐N，N-二甲基甲酯胺溶液，反应溫度20~25°C，揽拌反应，维持反应10 小时，反应结束后，调节PH= 4. 5,冷却至(TC，过滤得到固体21.Og,收率93%，虽然从理论 分析3位氯原子与4位氯原子可能会参与2位偶联竞争反应，经仪器检测分析，化合物III含 量99. 1%，杂质A含量0.5%，杂质B未检出。[003引实施例2 化合物III的制备 在氮气保护下，于反应瓶中依次加入2,3,4-S氯-5-氣苯甲酸（II)(20.9g， SOmmol)、（0. 8g，8mmol)氯化亚铜、（2. 9g，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西他沙星的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：a、起始原料2,3,4‑三氯‑5‑氟苯甲酸(Ⅱ)与(1R，2S)‑(‑)‑cis‑1‑氨基‑2‑氟环丙烷对甲苯磺酸盐在催化剂、配体、有机溶剂及碱性环境中反应，制得化合物Ⅲ；b、化合物Ⅲ与双(三氯甲基)碳酸酯在惰性溶剂及一定温度条件下进行反应，制备化合物Ⅳ；c、化合物Ⅳ在有机溶剂、N‑甲基咪唑中与丙二酸酯型化合物溶液反应制备化合物Ⅴ。d、化合物Ⅴ与(S)‑(–)‑7‑叔丁氧羰基氨基‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷在有机溶剂及碱条件下制备化合物Ⅵ；e、化合物Ⅵ进行脱保护、精制得到化合物Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：左翠永，崔校园，其他发明人请求不公开姓名，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37