丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途技术

一种丙型肝炎(HCV)药物TMC435的新晶型，以及其制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】丙型肝炎药物的晶型及其制备方法、其药物组合物和用途
本申请属于药物化学结晶
具体而言，涉及丙型肝炎药物TMC435的新晶型，还涉及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
TMC435(英文名称Simeprevir)是新一代丙型肝炎病毒(HCV)NS3/4A蛋白酶抑制剂，由Medivir公司和杨森(Janssen)公司开发。TMC435与聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合用药，用于治疗慢性丙型肝炎成年患者并可伴有代偿性肝病(包括各个阶段的肝纤维化)。其作用原理是抑制HCV的NS3/4A蛋白酶，从而抑制HCV在肝脏细胞中的复制。2013年9月，TMC435(在日本商品名Sovriad)获日本劳动卫生福利部批准，用于基因型-1慢性丙型肝炎病毒感染的治疗，这是TMC435获得的全球首个监管批准。2013年11月获FDA批准，商品名OLYSIO。OLYSIO是每日一次的口服胶囊(含150mg活性成分)，给药方式为：OLYSIO联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林联合治疗12周，随后进行聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联合治疗12周或36周。TMC435的化学名称为：(2R，3aR，10Z，11aS，12aR，14aR)-N-(环丙基磺酰基)-2，3，3a，4，5，6，7，8，9，11a，12，13，14，14a-十四氢-2-[[7-甲氧基-8-甲基-2-[4-(1-甲基乙基)-2-噻唑基]-4-喹啉基]氧基]-5-甲基-4，14-二氧代环戊并[c]环丙并[g][1，6]二氮杂环十四烯-12a(1H)-甲酰胺，分子式C38H47N5O7S2，分子量749.94，化学结构式如下所示：专利文献WO2007/014926A1公开了TMC435化合物及其制备方法。专利文献WO2008/092954A2公开了TMC435的六种晶型(晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V和晶型VI)及其制备方法，公开了其溶解度、XRPD、FT-IR和DSC数据，并述及晶型I为无水物和最稳定晶型。本专利技术人研究发现已知的TMC435化合物及其六种晶型存在以下缺陷：溶解度差，在室温水中的溶解度均小于1μg/mL，不适合用于有较高溶解度要求的药物剂型。鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的TMC435的新晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供TMC435的新晶型，并提供其制备方法、其药物组合物和用途。与已知的TMC435的晶型相比，本专利技术的TMC435的新晶型应具有一种或多种更优越的性能，例如：稳定性好例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；低毒性；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善生物利用度和药效；延长保存期；适合制剂新剂型应用等方面，特别是在溶解度、稳定性等方面具有优势性能。根据本专利技术的目的，本专利技术提供TMC435的晶型A(在本专利技术中简称作“晶型A”)及其制备方法。使用Cu-Kα辐射，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.2±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°和20.5±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.6±0.2°、5.1±0.2°、6.4±0.2°、8.3±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、10.2±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°和20.5±0.2°。在本专利技术进一步优选的一个实施方案中，所述晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，所述晶型A具有如图4所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型A具有至少一种如下的特性：所述晶型A的傅立叶红外光谱(FT-IR)图在波数为1714、1631、1613、1598、1506、1433、1351、1264、1165、1123、1112、1037、845和821cm-1处具有特征峰。非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，所述晶型A具有如图6所示的FT-IR图。非限制性地，在本专利技术的一个具体实施方案中，所述晶型A具有如图5所示的差式扫描量热图(DSC)和热重分析(TGA)图。显示：晶型A在约188℃熔融，之后在约223℃转晶，转晶得到的样品熔点约为258℃；150℃之前基本无失重，为无水物，分解温度约为272℃。TMC435晶型A的制备方法，采用下述方法(1)和(2)中的任意一种：(1)将TMC435的甲醇溶液在～10℃～40℃下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述TMC435的晶型A。优选地，所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为室温下其在甲醇中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍。优选地，所述析晶的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为1～7天，更优选为1～3天。挥发析晶的具体操作是：将样品的澄清溶液放在敞口玻璃小瓶中，敞口或加盖打孔，挥发除去溶剂，获得晶体。(2)将TMC435的甲醇溶液冷却，在冷却后的温度下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述TMC435的晶型A。优选地，所述TMC435的甲醇溶液在冷却前的温度为45℃～60℃。优选地，所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为冷却前的温度下其在甲醇中的溶解度0.1～1倍，更优选为0.5～1倍。优选地，所述冷却后的温度为室温。优选地，所述析晶的时间为0.5～72小时，更优选为0.5～10小时。上述TMC435晶型A的制备方法(1)和(2)中，所述TMC435的甲醇溶液中，起始原料TMC435可以是TMC435的已知的化合物、晶型、无定型物或其混合物，例如根据专利文献WO2007/014926A1实施例5制备的TMC435化合物、根据专利文献WO2008/092954A2制备的TMC435的无定型物、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V或晶型VI，起始原料TMC435也可以是本专利技术的TMC435的晶型D、晶型H、晶型G或晶型F。与已知的TMC435晶型相比，本专利技术的TMC435晶型A具有以下有益性质：(1)在25℃水中添加表面活性剂十二烷基硫酸钠的条件下，TMC435晶型A比已知的TMC435晶型具有更好的增溶效果和更高的溶解度；(2)在处方一致的情况下，本专利技术的TMC435晶型A的胶囊剂比已知晶型I的胶囊剂的溶出速率快；(3)TMC435晶型A在20％～80％相对湿度范围内的重量变化为0.10％，而相同条件下已知TMC435晶型I的重量变化为0.65％，说明TMC435晶型A更不易吸湿；(4)TMC435晶型A在室温、相对湿度小于10％RH的干燥器中放置6个月，晶型和熔点都不变。上述有益性质表明，与已知的TMC435晶型相比，本专利技术的TMC435晶型A具有多种优势性能，应用效果更好，更适合作为药物制剂的活性成分。活性成分具有更高的溶解性以及胶囊具有更好的溶出度，有利于提高药物的生物利用度，进而对药效产生积极影响；活性成分不易吸湿，可具本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.29 CN 201410233042X1.结构式如下所示的TMC435的晶型A，使用Cu-Kα辐射，所述TMC435的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：10.2±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°和20.5±0.2°。2.根据权利要求1所述的TMC435的晶型A，其特征在于，所述TMC435的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.6±0.2°、5.1±0.2°、6.4±0.2°、8.3±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、10.2±0.2°、11.7±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、18.0±0.2°和20.5±0.2°。3.根据权利要求2所述的TMC435的晶型A，其特征在于，所述TMC435的晶型A以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：4.权利要求1～3中任一项所述TMC435的晶型A的制备方法，采用下述方法中的任意一种：(1)将TMC435的甲醇溶液在-10℃～40℃下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述TMC435的晶型A；所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为室温下其在甲醇中的溶解度的0.1～1倍；(2)将TMC435的甲醇溶液冷却，在冷却后的温度下搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述TMC435的晶型A；所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为冷却前的温度下其在甲醇中的溶解度0.1～1倍。5.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为室温下其在甲醇中的溶解度的0.5～1倍。6.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述析晶的温度为室温。7.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述析晶的时间为1～7天。8.根据权利要求7所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(1)中，所述析晶的时间为1～3天。9.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述TMC435的甲醇溶液中TMC435的用量为冷却前的温度下其在甲醇中的溶解度0.5～1倍。10.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述TMC435的甲醇溶液在冷却前的温度为45℃～60℃。11.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述冷却后的温度为室温。12.根据权利要求4所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述析晶的时间为0.5～72小时。13.根据权利要求12所述的TMC435晶型A的制备方法，其特征在于，方法(2)中，所述析晶的时间为0.5～10小时。14.结构式如下所示的TMC435的晶型D，使用Cu-Kα辐射，所述TMC435的晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.4±0.2°、15.6±0.2°、18.1±0.2°和18.7±0.2°。15.根据权利要求14所述TMC435的晶型D，其特征在于，所述TMC435的晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：6.9±0.2°、7.8±0.2°、9.0±0.2°、10.4±0.2°、11.6±0.2°、13.8±0.2°、15.6±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、18.7±0.2°、21.4±0.2°和25.1±0.2°。16.根据权利要求15所述的TMC435的晶型D，其特征在于，所述TMC435的晶型D以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：17.权利要求14～16中任一项所述的TMC435晶型D的制备方法，包括以下步骤：形成TMC435在乙醇和硝基甲烷的混合溶剂中的溶液，将所得溶液在-10℃～60℃下挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳海萍，盛晓霞，盛晓红，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33