CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途，具体地，本发明专利技术提供新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物(如式(III)所示)及其药物组合物，还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途，其中，R1、R2、R3和L1如说明书所定义。本发明专利技术的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)或细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途专利
本专利技术涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物及其药物组合物，还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。专利技术背景近年来，肿瘤已超越心血管疾病，成为全球第一大死亡疾病，抗肿瘤药物研究具有重要的学术和现实意义。研究发现，几乎所有的肿瘤都与细胞周期调控机制紊乱所导致的细胞生长失控，分化受阻以及凋亡异常有关。哺乳动物细胞周期的开始，进行和结束受各种对细胞生长很关键的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合物调控。这些复合物至少包含催化(CDK本身)和调控(细胞周期蛋白)亚基。对于细胞周期调控而言一些更重要的复合物包括细胞周期蛋白A(CDK1(也称为CDC2)和CDK2)、细胞周期蛋白B1-B3(CDK1)、细胞周期蛋白D1-D3(CDK2，CDK4，CDK5，CDK6)和细胞周期蛋白E(CDK2)。这些复合物各自参与细胞周期的特定阶段。CDK的活性通过与其它蛋白的短暂缔合和通过其细胞内定位的改变而在翻译后被调控。肿瘤发生与CDK及其调控物的基因改变和失控紧密相关，这表明CDK的抑制剂可用于抗癌治疗。CDK及其相关蛋白在增殖细胞统筹与驱动细胞周期的过程中起着一些生化途径的关键作用。在一般的CDK或特异性CDK上使用靶向疗法，可用于增殖性障碍例如：癌症的治疗。可以想象，CDK抑制剂也可以用于治疗其他病症，例如病毒性感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病等。CDK靶向治疗与现有药物进行组合治疗，可获得更好的临床效果。相比许多现有的抗肿瘤药物，CDK靶向抗癌治疗具有更多的潜在性优点，因为它们不直接与DNA相互作用，所以应当能够降低继发的肿瘤发展的风险。虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是，由于受CDK介导的病理的原因，仍然需要大量用于治疗与CDK有关的障碍的大量药物，特别是CDK4/6抑制剂类药物。专利技术概述大量用于与蛋白激酶有关的障碍，特别是可用于治疗或预防或改善癌症，自身免疫性疾病和感染类疾病的一种或多种症状的化合物仍然处于需要中。本专利技术提供的化合物可用于调节蛋白激酶如CDK系列的活性，主要是调节或抑制CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或CDK9的活性，特别是调节或抑制CDK4或CDK6的活性，具有较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本专利技术的化合物具有更好的体内药效、药代性质和/或毒理特性。一方面，本专利技术所述的化合物，其为如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：R1和R2各自独立地为氢，氟，氯，溴，羟基，C1-4烷基，C1-4卤代烷基或C1-4烷氧基；L1为键，-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-C(＝O)-N(R5b)-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-N(R5b)-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-O-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-S(＝O)t-(C(R4c)2)n1-或-(C(R4c)2)n1-C(＝O)-(C(R4c)2)n1-；R3为C5-12螺杂双环基，C5-12桥杂双环基，C5-12稠合杂双环基，C1-9杂芳基，C6-12芳基，三元环，四元环，五元环，七元环，R3a-L2-，H-(C(R4)2)m1-O-(C(R4)2)m1-，L2为-(C(R4c)2)m1-O-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)m1-(C(R4c)2)m1-，-(C(R4c)2)n1-S-(C(R4c)2)m1-，-(C(R4c)2)n1-N(R5b)-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-C(＝O)-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-C(＝O)-N(R5b)-(C(R4c)2)n1-，-(C(R4c)2)n1-S(＝O)t-(C(R4c)2)n1-或-(C(R4c)2)n1-(CR4cR4d)m1-；R3a为C3-9杂环基或C3-12环烷基；R3b为氟，氯，溴，C1-6卤代烷基，C3-12环烷基，C3-9杂环基，-OH，H-(C(R4)2)n-O-(C(R4)2)n-，CN-(C(R4)2)n-C(＝O)-，H-(C(R4)2)n-C(＝O)-(C(R4)2)n-，(R6R7)N-(C(R4)2)m1-，H-(C(R4)2)n2-O-C(＝O)-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-S(＝O)t-(C(R4)2)n-或N(R6R7)-C(＝O)-(C(R4)2)n-；其中，Y，Y1和Y2各自独立地为-C(R4)2-，-N(R5)-，-O-，-S(＝O)t-或-C(＝O)-；Y3为CR4或N；各Ya独立地为-C(R4R4b)-，-N(R5a)-，-O-或-S(＝O)t-；各Yb独立地为-O-，或-S(＝O)t-；各R4a独立地为C1-6烷基，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C3-9杂环基，C1-6卤代烷基，C3-9环烷基，C1-9杂芳基，(R6R7)N-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-O-C(＝O)-(C(R4)2)n-，CN-(C(R4)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R4)2)n-，N(R6R7)-C(＝O)-或C1-6烷氨基；v和m1各自独立地为1，2或3；各n和n1独立地为0，1，2，3或4；各n2独立地为0，1，或3；各t独立地为0，1，或2；各R4b独立地为C1-6烷基，羟基，羧基，氨基，C1-6烷氧基，C3-9杂环基，C1-9杂芳基，C1-6卤代烷基，(R6R7)N-(C(R4)2)m1-，H-(C(R4)2)n-O-C(＝O)-(C(R4)2)n-，CN-(C(R4)2)n-C(＝O)-，HO-(C(R4)2)n-或N(R6R7)-C(＝O)-；各R5a独立地为N(R6R7)-C(＝O)-(C(R4)2)m1-，羟基，羧基，C3-9杂环基，C1-9杂芳基或C3-9环烷基；各R5b和R5独立地为氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，H-(C(R4)2)n-O-C(＝O)-(C(R4)2)n-，(R6R7)N-(C(R4)2)n-，HO-(C(R4)2)n-C(＝O)-，N(R6R7)-C(＝O)-，HO-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-O-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-SO2-(C(R4)2)n-，H-(C(R4)2)n-C(＝O)-(C(R4)2)n-，CN-(C(R4)2)n-C(＝O)-，H-(C(R4)2)n-O-C(＝O)-C(＝O)-(C(R4)2)n-，C3-9杂环基或C1-9杂芳基；各R4d，R4c和R4独立地为氢，C1-6烷基，羟基，氟，氯，溴，羧基，氨基，H2N-(CH2)n-，N(R6R7)-C(＝O)-，醛基，H-(CH2)n-O-C(＝O)-(CH2)n-，H-(CH2)n-O-(CH2)n-，CN-(CH2)n-C(＝O)-，C3-9杂环基，C1-9杂芳基，C1-6卤代烷基或C1-6烷氨基；各R6和R7独立地为氢，C1-6烷基，羟基，羧基，氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：R1和R2各自独立地为氢，氟，氯，溴，羟基，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基或C1‑4烷氧基；L1为键，‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑C(＝O)‑N(R5b)‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑N(R5b)‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑O‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑S(＝O)t‑(C(R4c)2)n1‑或‑(C(R4c)2)n1‑C(＝O)‑(C(R4c)2)n1‑；R3为C5‑12螺杂双环基，C5‑12桥杂双环基，C5‑12稠合杂双环基，C1‑9杂芳基，C6‑12芳基，三元环，四元环，五元环，七元环，R3a‑L2‑，H‑(C(R4)2)m1‑O‑(C(R4)2)m1‑，L2为‑(C(R4c)2)m1‑O‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)m1‑(C(R4c)2)m1‑，‑(C(R4c)2)n1‑S‑(C(R4c)2)m1‑，‑(C(R4c)2)n1‑N(R5b)‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑C(＝O)‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑C(＝O)‑N(R5b)‑(C(R4c)2)n1‑，‑(C(R4c)2)n1‑S(＝O)t‑(C(R4c)2)n1‑或‑(C(R4c)2)n1‑(CR4cR4d)m1‑；R3a为C3‑9杂环基或C3‑12环烷基；R3b为氟，氯，溴，C1‑6卤代烷基，C3‑12环烷基，C3‑9杂环基，‑OH，H‑(C(R4)2)n‑O‑(C(R4)2)n‑，CN‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑，H‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，(R6R7)N‑(C(R4)2)m1‑，H‑(C(R4)2)n2‑O‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑S(＝O)t‑(C(R4)2)n‑或N(R6R7)‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑；其中，Y，Y1和Y2各自独立地为‑C(R4)2‑，‑N(R5)‑，‑O‑，‑S(＝O)t‑或‑C(＝O)‑；Y3为CR4或N；各Ya独立地为‑C(R4R4b)‑，‑N(R5a)‑，‑O‑或‑S(＝O)t‑；各Yb独立地为‑O‑，或‑S(＝O)t‑；各R4a独立地为C1‑6烷基，羟基，羧基，氨基，C1‑6烷氧基，C3‑9杂环基，C1‑6卤代烷基，C3‑9环烷基，C1‑9杂芳基，(R6R7)N‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑O‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，CN‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑，HO‑(C(R4)2)n‑，N(R6R7)‑C(＝O)‑或C1‑6烷氨基；v和m1各自独立地为1，2或3；各n和n1独立地为0，1，2，3或4；各n2独立地为0，1，或3；各t独立地为0，1，或2；各R4b独立地为C1‑6烷基，羟基，羧基，氨基，C1‑6烷氧基，C3‑9杂环基，C1‑9杂芳基，C1‑6卤代烷基，(R6R7)N‑(C(R4)2)m1‑，H‑(C(R4)2)n‑O‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，CN‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑，HO‑(C(R4)2)n‑或N(R6R7)‑C(＝O)‑；各R5a独立地为N(R6R7)‑C(＝O)‑(C(R4)2)m1‑，羟基，羧基，C3‑9杂环基，C1‑9杂芳基或C3‑9环烷基；各R5b和R5独立地为氢，C1‑6烷基，C1‑6卤代烷基，H‑(C(R4)2)n‑O‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，(R6R7)N‑(C(R4)2)n‑，HO‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑，N(R6R7)‑C(＝O)‑，HO‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑O‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑SO2‑(C(R4)2)n‑，H‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，CN‑(C(R4)2)n‑C(＝O)‑，H‑(C(R4)2)n‑O‑C(＝O)‑C(＝O)‑(C(R4)2)n‑，C3‑9杂环基或C1‑9杂芳基；各R4c，R4d和R4独立地为氢，C1‑6烷基，羟基，氟，氯，溴，羧基，氨基，H2N‑(CH2)n‑，N(R6R7)‑C(＝O)‑，醛基，H‑(CH2)n‑O‑C(＝O)‑(CH2)n‑，H‑(CH2)n‑O‑(CH2)n‑，CN‑(CH2)n‑C(＝O)‑，C3‑9杂环基，C1‑9杂芳基，C1‑6卤代烷基或C1‑6烷氨基；各R6和R7独立地为氢，C1‑6烷基，羟基，羧基，氨基...

【技术特征摘要】
2014.07.26 CN 2014103623748;2015.01.13 CN 201510011.一种化合物，其为如式(III)所示的化合物，或式(III)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为氢，氟，氯或溴；L1为键或-(C(R4c)2)n1-，R3为n1为1或2；L1为-(C(R4c)2)n1-C(＝O)-(C(R4c)2)n1-，R3为n1为0；各R4c独立地为氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4c独立地为氢或C1-4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R4c独立地为氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，叔丁基，正丁基或2-甲基丙基。4.一种化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，或药学上可接受的盐：5.一种药物组合物，包含如权利要求1-4任一项所述的化合物。6.根据权利要求5所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，媒介物中的至少一种。7.根据权利要求6所述的药物组合物，更进一步包含附加治疗剂，这些附加治疗剂为抗增殖剂，免疫抑制剂，免疫刺激剂，抗炎性试剂，用于治疗动脉粥样硬化的药物，用于治疗肺纤维化的药物或它们的组合。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的附加治疗剂是苯丁酸氮芥，美法仑，环磷酰胺，异环磷酰胺，白消安，卡莫司汀，洛莫司汀，链脲佐菌素，顺铂，卡铂，奥沙利铂，达卡巴嗪，替莫唑胺，丙卡巴肼，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖胞苷，吉西他滨，巯基嘌呤，氟达拉滨，长春碱，长春新碱，长春瑞滨，紫杉醇，多西紫杉醇，拓扑替康，伊立替康，依托泊苷，曲贝替定，更生霉素，多柔比星，表柔比星，道诺霉素，米托蒽醌，博来霉素，丝裂霉素C，伊沙匹隆，他莫昔芬，氟他胺，戈那瑞林类似物，甲地孕酮，强的松，地塞米松，甲泼尼龙，沙利度胺，干扰素α，亚叶酸钙，西罗莫司，西罗莫司脂化物，依维莫司，阿法替尼，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼，阿西替尼，硼替佐米，波舒替尼，brivanib，cabozantinib，西地尼布，crenolanib，克卓替尼，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，达沙替尼，dovitinib，厄洛替尼，foretinib，ganetespib，吉非替尼，ibrutinib，埃克替尼，伊马替尼，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，张英俊，聂凛凛，柏舜，管鸣宇，李旭珂，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44