化合物N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)-3-氟苯基)-5-乙基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，是RON的抑制剂，并且可以用于治疗癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】巨噬细胞刺激1受体MST1R的喹啉抑制剂
技术介绍
本专利技术的目的是发现新的具有有价值特性的化合物，特别是可以用于制备药物的 那些化合物。 本专利技术涉及能够抑制一种或多种激酶的化合物N-(4_((6, 7-二甲氧基喹 啉-4-基）氧基）-3-氟苯基）-5-乙基-1-(嘧啶-5-基）-1Η-吡唑-4-甲酰胺。所述化 合物在治疗多种病症中得到应用，所述病症包括癌症、脓毒性休克、原发性开角型青光眼 (P0AG)、增生、类风湿性关节炎、银肩病、动脉粥样硬化、视网膜病变、骨关节炎、子宫内膜异 位症、慢性炎症和/或神经变性疾病诸如阿尔茨海默氏病。 本专利技术涉及N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基）氧基）-3-氟苯基）-5-乙 基-1-(嘧啶-5-基）-1H-吡唑-4-甲酰胺和涉及N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基）氧 基）-3_氟苯基）-5-乙基-1-(嘧啶-5-基）-1Η-吡唑-4-甲酰胺的用途，其中激酶（特别 是受体酪氨酸激酶）对信号转导的抑制、调节和/或调整起作用，此外涉及包含所述化合物 的药物组合物，和涉及所述化合物用于治疗激酶诱导的疾病的用途。 因为蛋白激酶调节几乎每种细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存 活，所以它们是各种疾病状态的治疗干预的有吸引力的靶标。例如，蛋白激酶在其中发挥关 键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病状况相关的细胞过程，所述疾病状况诸如 但不限于：癌症，炎性疾病，异常血管生成和与其相关的疾病，动脉粥样硬化，黄斑变性，糖 尿病，肥胖症和疼痛。 具体地，本专利技术涉及N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基）氧基）-3-氟苯基）-5-乙 基-1-(嘧啶-5-基）-1H-吡唑-4-甲酰胺和涉及N-(4-((6, 7-二甲氧基喹啉-4-基） 氧基）-3_氟苯基）-5-乙基-1-(嘧啶-5-基）-1Η-吡唑-4-甲酰胺的用途，其中R0N (r6cepteur d'origine nantais)对信号转导的抑制、调节和/或调整起作用。 实现细胞调节的主要机理之一是通过细胞外信号的跨膜转导，其进而调节细胞内 的生物化学途径。蛋白磷酸化代表细胞内信号借以从分子向分子传播、最终导致细胞应答 的一种过程。这些信号转导级联受到高度调节并经常重叠，如从许多蛋白激酶以及磷酸酶 的存在所证实的。蛋白的磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基，因此已经将蛋白 激酶根据它们的磷酸化位点的特异性进行分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。因 为磷酸化是细胞内的这样一种普遍存在的过程，并且因为细胞表型在很大程度上受这些途 径的活性影响，目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联的分子组分的异常激 活或功能突变。结果，相当多的关注已经投入到这些蛋白和能够调节它们的活性的化合物 的表征（关于综述，参见：Weinstein-Oppenheimer 等人· Pharma. &· Therap·，2000， 88, 229-279)〇 由蛋白激酶造成的疾病的特征在于这样的蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常 活性涉及以下的任一方面：（1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中表达；(2)增加的激酶 表达，其导致不希望的细胞增殖如癌症；（3)增加的激酶活性，其导致不希望的细胞增殖如 癌症，和/或导致相应蛋白激酶的活动过度。活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩 增，或者涉及可能与细胞增殖性疾病相关的活性水平的产生（即，细胞增殖性疾病的一种 或多种症状的严重程度随激酶水平的增加而增加）。蛋白激酶的生物利用度还可能受该激 酶的结合蛋白组的存在或不存在影响。 S. Raeppel 等人在 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 20 (2010) 2745-2749中将有效的RON受体酪氨酸激酶抑制剂(其具有对密切相关的c-Met的残余活性 或对R0N和c-Met的有效双重抑制活性，诸如ΛΜ3-氟-4- (2-取代的-噻吩并吡 啶-7-氧基）苯基）-1_苯基-5-(三氟甲基）-If吡唑-4-甲酰胺）描述为潜在的抗癌治 疗剂。 ImClone Systems (现在是 Eli Lilly & Co.的部门）开发了 IMC-41A10,即一种 以高亲和力结合人RON RTK (受体酪氨酸激酶）和阻断MSP (巨噬细胞刺激蛋白）配体结 合的人 IgGl 单克隆抗体（J.M. O'Toole 等人，Cancer Res. 2006，66，9162)。niC-41A10 在几种人异种移植肿瘤模型(包括结肠、肺和胰腺癌模型）中将肿瘤生长抑制了 50-60%。 还已经描述了 R0N的小分子抑制剂。这些化学实体会抑制R0N和密切相关的C-Met 激酶。发现c-Met在大量不同的癌症中被活化，且靶向Met/RON的小分子抑制剂目前处于 实体瘤患者的临床评价中： (a) 关于最近的综述，参见：P.C. Ma, G. Maulik, J. Christensen 和 R. Salgia, (SkwcerifeiasiasisTfeK. 22 (2003)，第 309 页· (b) C. ff. Birchmeier, ff. Birchmeier, E. Gherardi 和 G. F. Vande ffoude, Nat. WeK. CeW 万iW. 4 (2003)，第 915 页· (c) J.G. Christensen, J. Burrows 和 R. Salgia, (SkwcerZeii. 225 (2005)，第 1页· (d) S. Corso，Ρ·Μ· Comoglio 和 S. Giordano, ifeoi 11 (2005)，第 284 页. (e) C. Boccaccio 和 Ρ·Μ· Comoglio, TfeK. <Skwce>r 6 (2006)，第 637 页· (f) B. Peruzzi 和 D.P. Bottaro，(SkwcerTfes. 12 (2006)，第 3657 页· (g) B. S. Knudsen 和 G. Vande Woude, Cur. Op in. Gen. Dev. 18 (2008)，第 87 页· (h) L. Toschi 和 Ρ·Α· Jlinne, (SkwcerTfes. 14 (2008)，第 5941 页· (i) I. Dussault 和 S. F. AeWon, Anti-Cancer Agents Med. Chem. 9 的），第 221 页· (j) N. A. Cipriani, 0.0. Abidoye, E. Vokes 和 R. Salgia, Lung Cancer 63 (2009)，第 169 页· (k) J. Porter, 20 (2010)，第 159 页· (l) T. L. Underiner, T. Herbertz 和 S. J. Miknyoczki, Anti-Cancer Agents Med. β?·. 10 (2010)，第 7 页。 例如，Amgen公开了 C-Met/RON的有效小本文档来自技高网...
【技术保护点】
化合物N‑(4‑((6,7‑二甲氧基喹啉‑4‑基)氧基)‑3‑氟苯基)‑5‑乙基‑1‑(嘧啶‑5‑基)‑1H‑吡唑‑4‑甲酰胺及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：O沙特，C埃斯达尔，C舒尔茨法登雷希特，J艾克霍夫，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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