本发明专利技术涉及生命科学和医药领域。具体地，本发明专利技术涉及人类的癌症治疗。更具体地，本发明专利技术涉及单独使用的溶瘤腺病毒载体或与用于癌症的治疗用途和治疗方法的治疗组合物一起使用的溶瘤腺病毒载体。在一个方面，本发明专利技术涉及过继细胞治疗组合物和溶瘤腺病毒载体的分开给药。此外，本发明专利技术涉及都利用溶瘤腺病毒载体的药物试剂盒和药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】増强过继细胞疗法 专利
本专利技术涉及生命科学和医药领域。具体地，本专利技术涉及人类的癌症治疗。更具体 地，本专利技术涉及单独使用的或与用于癌症的治疗用途和治疗方法的治疗组合物一起使用的 溶瘤腺病毒载体。在一个方面，本专利技术涉及过继细胞治疗组合物和溶瘤腺病毒载体的分开 给药。此外，本专利技术涉及都利用溶瘤腺病毒载体的药物试剂盒和药物组合物。 专利技术背景 对于癌症治疗，新的治疗方法是不断发展的。过继细胞疗法（ACT)是用于治疗癌 症的有效方法，但也可用于治疗其他疾病，诸如感染和移植物抗宿主疾病。过继细胞转移是 以转移移植物的免疫功能和特征为目标，将体外（ex vivo)生长的细胞（最常见的是免疫 源细胞）被动转移到宿主中。过继细胞转移可以是自体的，如过继T细胞疗法中常见的，或 者是同种异体的，如通常用于治疗感染或移植物抗宿主病的。临床上，这种方法的常见实施 方案包括将免疫促进或致耐受性细胞如淋巴细胞转移至患者，以增强对病毒和癌症的免疫 力，或者促进在自身免疫性疾病如I型糖尿病或类风湿性关节炎的设定中的容忍力。 对于癌症治疗，ACT方法是在20世纪80年代由在美国工作的少数小组所构想的， 领导小组之一是在NCI (美国国立癌症研究所）工作的Steven Rosenberg和同事。自体 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL)或遗传学上重新定向的外周血单核细胞的过继转移已经用于成 功地治疗患有晚期实体瘤如黑色素瘤的患者以及患有表达CD19的恶性血液病的患者。在 ACT中，最常用的细胞类型是T细胞，有时分类为⑶8+，但其他变型包括⑶4+细胞、NK-细 胞、δ - γ T细胞、调节性T细胞和外周血单核细胞。细胞可以是未修饰的，如在TIL疗法中 的，或是基因修饰的（modified)。有两种常用的方法来实现将T细胞对肿瘤特异性靶标的 基因靶向。一种是具有已知特异性（TCR疗法）和具有匹配的人类白细胞抗原（HLA，被认为 是啮齿类动物中的主要组织相容性复合体）类型的T细胞受体的转移。另一种是用人造分 子（诸如嵌合抗原受体（CAR))的细胞修饰。这种方法不依赖于HLA且相对于靶向分子更 灵活。例如，可以使用单链抗体，且CAR还可以结合共刺激域。然而，CAR细胞的靶标需要 在靶细胞的膜上，而TCR修饰可以利用细胞内靶标。 对于ACT发展的第一个十年，重点关注的是TIL。TIL被发现于肿瘤中，表明肿瘤 触发了宿主中的免疫应答。这种所谓的肿瘤免疫原性由肿瘤抗原介导。这些抗原将肿瘤与 健康细胞区分开，从而提供免疫学刺激。 例如，US2003194804 A1描述了一种通过利用TIL来增强T细胞对肿瘤细胞的反 应性的方法。在US2003194804 A1中，将T细胞暴露于试剂，并重新引入到患者体内。该试 剂能够降低或防止在T细胞中内源性Notch或Notch配体的表达或相互作用。 US5126132 A描述了一种治疗癌症的方法，其中，使用有效量的自体TIL和细胞因 子。 Diaz RM 等人（Cancer Res. 2007 Mar 15 ;67 (6) : 2840-8 (癌症研究 2007 年 3 月 15日；67 (6) :2840-8))描述了通过使用过继T细胞转移疗法结合疱疹性口腔炎病毒的瘤 内病毒疗法来提高肿瘤抗原特异性T细胞的循环水平。Diaz等人在过继T细胞转移疗法中 使用ΟΤΙ细胞，即人工单克隆细胞系。 虽然即使在ACT的早期试验中，也有治疗效果突出，甚至治愈的例子，但多数患者 没有受益，并且许多患者出现了严重的副作用。在过继细胞疗法的第一个二十年期间，细胞 转移本身的安全性一般是好的，但显著的毒性甚至死亡率与用于增强治疗的联合治疗（包 括预处理化疗和放疗）和转移后使用的IL-2相关。预处理用于杀死宿主中的抑制细胞如 调节性T细胞和骨髓衍生的抑制剂，以调节肿瘤微环境和为移植物"让出空间"。转移后使 用IL2以减少移植物的无能（anergy)并使之繁殖。 关于功效，留下了改进空间。一般而言，保证了细胞疗法的提高的特异性和足够的 肿瘤杀伤能力。具体而言，在现有技术的ACT中，转移细胞无法运输至肿瘤，且即使它们行 进至肿瘤，它们也往往很快变成无能的，或者不能杀死肿瘤细胞或无法繁殖，导致细胞数量 快速下降。此外，癌症经常下调肿瘤细胞中的人类白细胞抗原（HLA)-被认为是动物中的主 要组织相容性复合体，因而导致T细胞不能杀死，因为需要HLA来向T细胞受体呈现肿瘤表 位。 本专利技术提供了利用过继细胞转移进行癌症治疗的有效工具和方法。 专利技术概述 本专利技术的一个目的是提供克服低效率、不安全且不可预测的癌症疗法的上述问题 的简单方法和工具。更具体地，本专利技术提供用于细胞疗法的新颖方法和手段。本专利技术的目 的通过其特征在独立权利要求中所声明的病毒载体、方法和布置（arrangement)实现。本 专利技术的具体实施方案在从属权利要求中公开。 本申请描述了重组病毒载体的构建、与病毒载体有关的方法以及它们在肿瘤细胞 系、动物模型和癌症患者中的用途。 本专利技术是基于以新颖和创造性的方式将编码细胞因子的溶瘤腺病毒载体或腺病 毒载体与过继细胞疗法结合用于癌症治疗的想法。本专利技术是基于令人惊喜的效果，即，过继 T细胞疗法中的以下改进：i)到肿瘤的转移细胞的聚集（recruitment) ;ii)肿瘤处转移细 胞的繁殖；iii)肿瘤处转移细胞的增强的反应性（图20)。实际上，病毒载体和细胞因子与 过继细胞疗法的所述结合提供了对比可能被假定的更宽的靶标的更有效的结果。与单独的 包含细胞因子转基因的病毒载体或单独的过继细胞转移的效果相比，包含细胞因子转基因 的病毒载体与过继细胞转移的所述结合的效果是协同性的。 本专利技术的另一个目的是提供用于人体中恶性肿瘤的治疗的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)和转基因（由病毒递送的转基因产生的）白细胞介素-2 (IL-2)的结合。本专利技术的上 述和各种其他目的和优点通过一种治疗人体中恶性肿瘤的方法来实现，该方法包括：在有 或没有预处理化疗和/或放疗的情况下，对患有癌症的患者施用有效量的TIL和IL-2,以引 起癌症的消退或稳定。 本专利技术涉及治疗受试者中癌症的方法，其中该方法包括对受试者分开施用过继细 胞治疗组合物和编码至少一种细胞因子的溶瘤（=肿瘤而不是正常细胞中的复制能力）腺 病毒载体。 本专利技术还涉及用于癌症治疗的编码至少一种细胞因子的溶瘤腺病毒载体以及分 开的过继细胞治疗组合物。 本专利技术还涉及编码至少一种细胞因子的溶瘤腺病毒载体以及分开的过继细胞治 疗组合物在制备用于治疗受试者中癌症的药物中的用途。 本专利技术还涉及用于提高受试者中过继细胞疗法或T细胞疗法的功效的溶瘤腺病 毒载体。 而且，本专利技术涉及溶瘤腺病毒载体在制备用于提高受试者中T细胞疗法的疗效的 药物中的用途。 而且，本专利技术涉及通过对有需要的受试者施用溶瘤腺病毒载体来提高受试者中过 继细胞疗法或T细胞疗法的功效的方法。 本专利技术还涉及药物试剂盒，其包含过继细胞治疗组合物和编码至少一种细胞因子 的溶瘤腺病毒载体，其中过继细胞治疗组合物被配制在第一剂型（formulation)中，和编 码至少一种细胞因子的溶瘤腺病毒载体被配制在第二剂型中。 此外，本专利技术涉及一种溶瘤腺病毒载体，其包含： 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗受试者中癌症的方法，其中，所述方法包括对受试者分开施用过继细胞治疗组合物和编码至少一种细胞因子的溶瘤腺病毒载体。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿克塞·赫敏基，马库斯·瓦哈科斯凯拉，瑟瑞·塔提宁，文森佐·赛鲁罗，
申请(专利权)人：蒂尔坦生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：芬兰;FI
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