本发明专利技术公开了一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法与应用，属于造影剂技术领域。解决了现有技术中肝脏类大分子造影剂生物降解性低，肝脏靶向性低以及用量高的技术问题。本发明专利技术的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，结构式如式I所示，式中，a、b、c、d和n均为自然数，且满足以下关系：Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。该天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物能够作为磁共振成像造影剂应用，既具有良好的稳定性、水溶性和弛豫效率，又对肝脏具有很好靶向性，成像对比度和清晰度较高，用量的下限为每kg体重仅0.001mmol。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于造影剂
，具体涉及一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺 磁性金属配合物及其制备方法与应用。
技术介绍
磁共振成像（(Magnetic Resonance Imaging, MRI)技术能够在各个角度对生物体 进行成像，具有非常高的时间分辨率与空间分辨率，能够呈现完整清晰的解剖图像，在临床 诊断中得到了广泛的应用。磁共振成像造影剂是用来缩短成像时间、增强造影、提高成像对 比度和清晰度的化合物，大约50%的磁共振成像需要使用磁共振成像造影剂。目前，已用于 临床的磁共振成像造影剂有马根维显Magnevist (Gd-DTPA)、多它灵Dotarem(Gd-DOTA)，钆 双铵011111丨8〇311(6(1-0了?4-8嫩)、普络显思？仰他1^6(6(1-即0034)等。但是这些磁共振造影剂 都是小分子造影剂，存在在体内存留时间短，弛豫效率较低，用药量较大，药物注射频率较 高，不具有组织或者器官选择性或靶向性的缺点。 为解决这一技术问题，磁共振造影剂的研究主要集中在提高弛豫效率，增加组织 定向性，提高体内稳定性与安全性等方面。经研究发现，将小分子造影剂连接到大分子上能 够有效地提高造影剂的性能。现有技术中，国外研究的肝脏类大分子造影剂大多是通过将 小分子造影剂Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成大分子载体上 形成的，如白蛋白-Gd-DOTA等。然而，这些肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶 向性较低以及药物用量较高等缺点。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有技术中肝脏类大分子造影剂生物降解性低，肝脏靶向性 较低以及用量高的技术问题，进一步提高造影剂的弛豫效率、成像对比度、清晰度和灵敏 性，提供一种天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物。 为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下。 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，结构式如下： 式中，a、b、c、d和η均为自然数，且满足以下关系 Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。 优选的是，所述的 Nm+为 Gd2+、Mn2+、Dy2+、Nd2+、Fe 2+、Ru2+、Gd3+、Mn3+、Dy3+、Nd 3+、Fe3+S 者 Ru3+。 天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，该方法包括以 下步骤： (1)将L-天门冬氨酸与L-丙氨酸按摩尔比10:1~1:9混匀，得到的混合物与与 浓磷酸溶液搅拌均勾后，24mmHg~200mmHg压力下反应lh~8h，反应温度控制在50°C~ 220°C，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-丙氨酸共聚物； 所述浓磷酸溶液中的磷酸与混合物的质量比为0. 1~1. 5:1 ; (2)在室温下将步骤（1)中所合成的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶于N，N_二甲基 甲酰胺溶液中，搅拌下逐滴加入乙二胺，室温搅拌lh~5h，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得 到胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物； 所述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物与乙二胺的质量比为1:2.8 ; (3)在室温下将步骤（2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物溶解于 去离子水中，调节pH在7. 0~9. 0,得到的溶液滴加到D0TA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性 酯（Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌24-48h，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-丙氨酸 共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体； 所述胺基化的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA溶液的质量比为1:1 ; (4)在室温条件下将步骤（3)中合成的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的 1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶 液反应，调节pH值为4. 0~6. 5,于室温下搅拌5h~36h，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨 酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物； 所述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四 乙酸大分子配体中D0TA的物质的量与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1. 1。 优选的是，所述步骤（3)和步骤（4)中，采用氢氧化钾溶液调节的pH值。 上述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物能够作为磁共振成像 造影剂应用。 本专利技术还提供一种含有上述天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合 物的磁共振成像造影剂，该磁共振成像造影剂还含有缓血胺和溶剂，pH值为6. 5~8. 0,天 门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的浓度为〇. 001摩尔/升~〇. 5摩尔/ 升； 所述溶剂为氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏 水。 优选的是，所述磁共振成像造影剂为注射剂或粉针剂。 优选的是，所述注射剂的用量为哺乳动物体每kg体重0.0 Olmmol~5. Ommol ;更 优选的是 〇. 05mmol ~0. 5mmol 〇 上述磁共振成像造影剂的制备方法是将天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁 性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏水 中，用缓血胺调节pH至6. 5~8. 0,制成浓度为0. 001摩尔/升~0. 5摩尔/升的磁共振成 像造影剂。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果： 1、本专利技术提供的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物以天门冬 氨酸-丙氨酸共聚物为载体，其中，天门冬氨酸保证了顺磁性金属配合物具有优异的生物 相容性、水溶性，在生物体内易于降解且存在特异性分布，丙氨酸保证了顺磁性金属配合物 具有亲脂性能；载体侧链上连接环状的1，4, 7, 10-四氮杂环十二烷-1，4, 7, 10-四乙酸配体 的顺磁性金属配合物，保证本专利技术的顺磁性金属配合物具有多胺多羧配合物的特点； 2、本专利技术提供的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方 法易于操作，产率高，适合工业化生产； 3、本专利技术的天门冬氨酸-丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物作为磁共振成 像造影剂应用： a、具有良好的水溶性，易于配制成所需浓度溶液静脉注射； b、具有良好的水溶液稳定性好，适合于热压法灭菌消毒； c、弛豫效率高，能够达到9. 3~13. 6mmol 1 · L · s \是多它灵的2倍左右； d、用量少，多它灵的临床剂量为0. 1~lmmol/kg体重，本专利技术的用量的下限可以 达到 0. 001mmol/kg 体重； e、毒性低，最高用量可以达到5mmol/kg体重； f、对人或其它哺乳动物的肝脏具有靶向性和选择性，成像效果好，当静脉注射略 低于临床剂量的此类造影剂后，能明显提高肝脏部位的成像对比度、清晰度和灵敏性； g、可长期富集于组织或器官内，相对长时间保持稳定的浓度，靶向造影成像时间 很长，使肝脏获得长期稳定的成像窗口，多它灵在体内最多只能维持30分钟； 对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有良好效果。【附图说明】 图1为注射实施例16制备的磁共振成像造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增 强效果图； 图2中，A、B、C、D依次为注射实施例16制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
天门冬氨酸‑丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，结构式如下：式中，a、b、c、d和n均为自然数，且满足以下关系：3:7≤a+bc+d≤4:6;]]>Nm+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李晓晶，湛游洋，薛蓉，裴奉奎，冯江华，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林;22
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