脲衍生物及其作为脂肪酸结合蛋白(FABP)抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供具有通式(I)的新型化合物，包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法，其中R1、R2、R3、R4、W、A和B如本文所述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及脂肪酸结合蛋白(FABP)4和/或5抑制剂，更特别是用于治疗或预防例如2型糖尿病(type2diabetes)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、慢性肾脏疾病(chronickidneydiseases)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis)和癌症的双重FABP4/5抑制剂。本专利技术提供式(I)的新型化合物其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基；R3是H、烷基或环烷基；R4是H、烷基或环烷基；W是键、-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR5-或-CR6R7-；R5是H、烷基或环烷基；R6和R7独立地选自H、烷基或环烷基；A是取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R8、R9和R10取代；B是取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R11、R12和R13取代；R8、R9、R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；或药用盐。FABP4(aP2)和FABP5(mal1)是脂肪酸结合蛋白家族的成员。FABP是14-15KDa的蛋白质，其在水性胞内环境中充当脂肪酸的蛋白伴侣并且促进其在细胞室之间的移动。迄今该家族的至少九个成员已被鉴别具有组织特异性表达模式。FABP4主要在脂肪和巨噬细胞中表达，而且在其他细胞类型中表达，而FABP5在宽范围的组织和器官中表达。FABP负责脂肪酸至不同细胞室的转移并因此涉及关键细胞功能如脂肪细胞中的脂质储存、线粒体中的脂肪酸氧化、ER信号转导、脂肪酸依赖性基因表达、调节胞浆酶活性、调控炎性响应的和白细胞三烯合成。血浆FABP4在小鼠中通过脂肪组织分泌且分泌在肥胖症中失调以及体内血浆FABP4通过抗体的封闭改进胰岛素敏感性。人类的若干遗传证据支持FABP4和FABP5在代谢疾病中的作用。导致基因表达的50％下降的FABP4启动子(SNPT-87C)中的突变与降低的心血管疾病(CVD)和2型糖尿病(T2D)风险相关并且与降低的血浆甘油三酯(TG)相关。FABP5中的两个突变(一个在5`UTR(rs454550)中，一个在启动子(nSNP)中)分别与增加(OR4.24)和降低(OR0.48)的T2D风险相关。另外，已显示在粥样动脉硬化斑块巨噬细胞中的FABP4蛋白和mRNA水平与斑块不稳定性和CV死亡相关。最后，大量出版物报道了FABP4和FABP5血浆水平与代谢疾病严重度之间的相关性。升高的FABP4血浆水平与致动脉粥样硬化异常脂血症(atherogenicdyslipidemia)、减少的内皮功能、增大的内膜-介质(IM)厚度、代谢综合征、肥胖症和胰岛素抗性IR相关。升高的FABP5血浆水平与代谢综合征相关。小鼠中的遗传学和药理学研究很大程度上确认了人类证据。已证实FABP4和FABP5中的功能丧失提高胰岛素敏感性、降低葡萄糖并且防止动脉粥样硬化。在高脂肪膳食的FABP4敲除小鼠显示通过脂肪中的FABP5的补偿性上调调节的代谢改善。在高脂肪(HF)膳食的缺失FABP5的小鼠显示体重下降以及提高的葡萄糖和胰岛素耐量。FABP4/FABP5双敲除小鼠强力地被保护免于高血糖症(hyperglycemia)、胰岛素抗性(insulinresistance)和肝性脂肪变性(hepaticsteatosis)。另外，在ApoE缺陷背景下，FABP4和FABP5缺失高度防止发展动脉粥样硬化和增加的长久性。一种特异性FABP4抑制剂(BMS309403)，在ob/ob小鼠的夹具研究中显示肝葡萄糖生成减少、增加的肌肉和脂肪中的葡萄糖摄取以及肝性脂肪变性减少，但是在体重和能量消耗方面没有变化。而且，其在ApoEKO小鼠中显示粥样动脉硬化斑块形成降低。描述于J.LipidRes.2011，52，646中的一种双重FABP4/5抑制剂化合物3在HF膳食下在小鼠中显示血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少，但在胰岛素和葡萄糖耐受方面没有改善。本专利技术的目的是式(I)的化合物及其前述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途、用于制备所述化合物的方法、中间体、药物组合物、含有所述化合物的药物、其药用盐或酯，所述化合物、盐或酯的以下用途：用于治疗或预防疾病，特别是用于治疗或预防2型糖尿病，代谢综合征，动脉粥样硬化，异常脂血症，涉及发炎的肝病(liverdiseasesinvolvinginflammation)，脂肪变性(steatosis)和/或纤维变性(fibrosis)，如非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease)，特别是非酒精性脂肪肝炎，肥胖症，脂肪营养不良(lipodystrophy)，如遗传性和医源性脂肪营养不良(lipodystrophy)，癌症，由内皮细胞增殖和血管形成支持的眼疾病，如黄斑变性(maculardegeneration)和视网膜病变(retinopathy)，肺疾病，如哮喘(asthma)、支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia)和慢性阻塞性肺疾病(ch本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基；R3是H、烷基或环烷基；R4是H、烷基或环烷基；W是键、‑O‑、‑S‑、‑NR5‑、‑C(O)‑、‑S(O)2‑、‑C(O)‑NR5‑或‑CR6R7‑；R5是H、烷基或环烷基；R6和R7独立地选自H、烷基或环烷基；A是取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R8、R9和R10取代；B是取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R11、R12和R13取代；R8、R9、R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；或药用盐；...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.20 EP 13160088.41.式(I)的化合物
其中
R1和R2与它们连接的碳一起形成环烷基；
R3是H、烷基或环烷基；
R4是H、烷基或环烷基；
W是键、-O-、-S-、-NR5-、-C(O)-、-S(O)2-、-C(O)-NR5-或-CR6R7-；
R5是H、烷基或环烷基；
R6和R7独立地选自H、烷基或环烷基；
A是取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并
吡啶基，其中取代的苯基、取代的噻吩基、取代的苯并噻吩基和取代的噻
吩并吡啶基被R8、R9和R10取代；
B是取代的环烷基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取
代的噻吩基、取代的苯并噻吩基、取代的噻吩并吡啶基，其中取代的环烷
基、取代的环烯基、取代的吡啶基、取代的苯基、取代的噻吩基、取代的
苯并噻吩基和取代的噻吩并吡啶基被R11、R12和R13取代；
R8、R9、R10独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷基、
羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烷氧
基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、
卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、苯基、
取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的氨基磺
酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代的氨基

\t磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子上被一
至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基
烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和取代
的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、
卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；
R11、R12和R13独立地选自H、烷基、烯基、炔基、羟基烷基、卤代烷
基、羟基卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基
烷氧基、环烷氧基、环烷氧基烷基、环烷基烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基
烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、
苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、卤素、羟基、氰基、取代的
氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基，其中取代
的氨基磺酰基、取代的氨基羰基、取代的氨基和取代的氨基烷基在氮原子
上被一至两个独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷
氧基烷基、烷基羰基和环烷基羰基的取代基取代，并且其中取代的苯基和
取代的吡啶基被一至三个选自烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧
基、卤代烷氧基、卤素、羟基和氰基的取代基取代；
或药用盐；
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳一起
形成环丙基、环丁基或环戊基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳
一起形成环丙基或环戊基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是H或烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3是H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中W是键。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中A是被R8、R9和R10取代的苯基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中A是苯基、三氟
甲基苯基、氯苯基、二氯苯基或氯氟苯基。
10.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝恩德·布埃特尔曼，西蒙娜·M·切卡雷利，奥理莉亚·康特，豪格·屈内，贝恩德·库恩，维尔纳·奈德哈特，乌尔丽克·奥布斯特·森德，汉斯·理查德，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH