本发明专利技术揭示一种抗5T4抗体-药物缀合物及制备和使用方法。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】 本申请是申请日为2012年3月19日的第201280015379. 2号专利技术名称为"抗 体-药物缀合物"的中国专利申请的分案申请。
本专利技术整体上涉及用于治疗癌的抗5T4抗体-药物缀合物。
技术介绍
抗体-药物缀合物（ADC)兼具单克隆抗体的结合特异性及化学治疗剂的效力。与 发展抗肿瘤相关性标靶分子的单克隆抗体有关的技术、更有效的细胞毒性剂的用途及共价 结合这些成份的化学接头的设计，在近年来已快速进展（Ducry L.，et al. Bioconjugate Chemistry, 21:5-13, 2010) 〇 极具潜力的 ADC 诸如 SGN-75(US2009/148942)和曲妥珠单抗（trastuzumab)-DMl( US2009/0226465)目前正进行临床试验。然而，因考虑以其它肿瘤相关性抗原作为标靶，仍 存在许多挑战。各种单克隆抗体必须被分别特征化并设计适当的接头，并且识别在递送至 肿瘤细胞时仍保留其效力的适当细胞毒性剂。必须考虑癌标靶上的抗原密度，及正常组织 是否表达该标靶抗原。其它考虑包括当与标靶结合时该整个ADC是否被内化、考虑可能的 正常组织暴露及/或欲治疗的癌类型及分期时以选用细胞静止剂或细胞毒性剂为较佳、及 连接该抗体与该载荷药物的接头是可被切割或不可切割的连接。另外，该抗体对药物基团 的缀合比必须足够，且不损害该抗体的结合活性及/或该药物的效力。很明显地，ADC是复 杂的生物制剂，且发展有效ADC的挑战仍然很高。 人5T4肿瘤相关性抗原是本专利技术的标靶抗原。最近已有数据显示，该5T4抗原以高 量表达于某些高成瘤性细胞上，这些高成瘤性细胞亦称为引发肿瘤细胞（W02010/111659)。 引发肿瘤细胞显示对标准疗法的抗药性，其被认为是造成肿瘤复发及转移的原因，因此代 表另一种ADC发展的障碍。 本专利技术的新颖的抗5T4ADC克服该些与ADC技术相关的挑战，提供能与表达5T4抗 原的肿瘤细胞结合且递送足够细胞毒性药物至该等细胞的高特异性及强效的ADC，因此提 供创新且有效的癌治疗。
技术实现思路
在一实施方式中，本专利技术的抗体-药物缀合物具有下式：Ab-(LU_D)PS其药学 上可接受的盐，其中Ab是抗5T4抗体或其抗原结合部分，该抗5T4抗体或其抗原结合部 分包含具有如SEQ ID N0:5所示的VH CDR1区、如SEQ ID N0:6所示的VH CDR2区及 如SEQ ID N0:7所示的VH⑶R3区的重链可变区，LU是选自顺丁烯二酰亚氨基己酰基 (maleimidocaproyl)和顺丁稀二酰亚氨基己酰基-缴氨酸（Val)_瓜氨酸（Cit)-PABA的接 头单元，P是约1至约8的整数，且D是选自MMAE、MMAF和MMAD的药物单元。 本专利技术另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分包 含具有（a)如SEQ ID NO :5所示的VH CDR1区、（b)如SEQ ID NO :6所示的VH CDR2区、及 (c)如SEQ ID NO :7所示的VH CDR3区的重链可变区。 本专利技术另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分包 含具有（a)如SEQ ID N0 :8所示的VL CDR1区、（b)如SEQ ID N0 :9所示的VL CDR2区、及 (c)如SEQ ID N0 :10所示的VL CDR3区的轻链可变区。 本专利技术另提供抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部分另 包含重链可变区及轻链可变区，该重链可变区具有（a)如SEQ ID N0 :5所示的VH⑶R1区、 (b) 如SEQ ID N0 :6所示的VH CDR2区、及（c)如SEQ ID N0 :7所示的VH CDR3区，且该轻 链可变区具有（a)如SEQ ID N0 :8所示的VL CDR1区、（b)如SEQ ID N0 :9所示的VL CDR2 区、及（c)如SEQ ID N0 :10所示的VL CDR3区。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体或其抗原结合部 分包含SEQ ID N0 :3的VH区及SEQ ID N0 :4的VL区。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗5T4抗体是由具有SEQ ID NO :1的重链及具有SEQ ID NO :2的轻链组成。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中：（a)该抗5T4抗体是由具有SEQ ID N0 :1的重链及具有SEQ ID N0 :2的轻链组成、（b)该LU是顺丁烯二酰亚氨基己酰基、 (c) 该药物是MMAF、及（d)p是大约4的整数。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中：(a)该抗5T4抗体是由具有 SEQ ID N0 :1的重链及具有SEQ ID N0 :2的轻链组成、（b)该LU是顺丁烯二酰亚氨基己酰 基-Val-Cit-PABA、（c)该药物是MMAE、及（d)p是大约4的整数。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中：(a)该抗5T4抗体是由具有 SEQ ID N0 :1的重链及具有SEQ ID N0 :2的轻链组成、（b)该LU是顺丁烯二酰亚氨基己酰 基-Val-Cit-PABA、（c)该药物是MMAD、及（d)p是约1至约8的整数。 本专利技术另提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中：(a)该抗5T4抗体是由具有 SEQ ID N0 :15的重链及具有SEQ ID N0 :2的轻链组成、（b)该LU是顺丁烯二酰亚氨基己 酰基-Val-Cit-PABA、（c)该药物是MMAE、及（d)p是约1至约8的整数。 本专利技术提供一种抗5T4抗体-药物缀合物，其中该抗体识别人5T4抗原上的表位， 其中该表位包含SEQ ID N0 :11的氨基酸序列的氨基酸残基173至258及282至361。 本专利技术提供一种药物组合物，其包含上述的抗体-药物缀合物及药学上可接受的 载体。 本专利技术另提供一种治疗有需要治疗的患者的5T4阳性癌的方法，该方法包含对该 患者施用上述的抗体-药物缀合物。 本专利技术另提供一种治疗5T4阳性癌的方法，其中该癌选自膀胱癌、乳腺癌、子宫颈 癌、结肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、肝癌、皮肤癌、胃癌和 睪丸癌。 更佳地，本专利技术提供一种治疗5T4阳性癌的方法，其中该癌选自结直肠癌、乳腺 癌、胰癌和非小细胞肺癌。 本专利技术另提供一种用于治疗的上述的抗体-药物缀合物。 本专利技术另提供一种上述的抗体-药物缀合物于制造药物的用途。 本专利技术另提供上述的用途，其中该用途是治疗5T4阳性癌，且其中该癌选自膀胱 癌、乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、皮肤癌、胃 癌和睪丸癌。 更佳地，本专利技术另提供上述的用途，其中该用途是治疗5T4阳性癌，且其中该癌选 自结直肠癌、乳腺癌、胰癌和非小细胞肺癌。 本专利技术另提供编码抗5T4抗体的核酸、包含该核酸的载体及包含该载体的宿主细 胞。 本专利技术另提供一种制备抗5T4抗体的方法，该方法包含培养包含该上述的载体的 宿主细胞及自该细胞培养物回收该抗体。 本专利技术另提供一种制备抗5T4抗体-药物缀合物的方法，该方法本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式的抗体‑药物缀合物：Ab‑(LU‑D)p或其药学上可接受的盐，其中(a)Ab是抗5T4抗体或其抗原结合部分，所述抗体或其抗原结合部分包含具有下列的重链可变区：(i)如SEQ ID NO：5所示的VH CDR1区，(ii)如SEQ ID NO：6所示的VH CDR2区，及(iii)如SEQ ID NO：7所示的VH CDR3区，(b)LU是选自顺丁烯二酰亚氨基己酰基和顺丁烯二酰亚氨基己酰基‑Val‑Cit的接头单元，(c)p是约1至约8的整数，且(d)D是选自MMAE、MMAD和MMAF的药物单元。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：HP·格贝尔，J·F·迪约瑟夫，K·M·汉多克，K·A·马凯特，P·萨普拉，L·G·奇思蒂亚科娃，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。