含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合。具体来说，本发明专利技术涉及一种包含对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质和至少一种选自以下各项的其它活性物质的组合：IBAT抑制剂；肠内分泌肽或其增强剂；二肽基肽酶-IV抑制剂；双胍；肠降血糖素模拟物；噻唑烷二酮；PPAR激动剂；HMG Co-A还原酶抑制剂；胆汁酸结合剂；和TGR5受体调节剂；其中所述IBAT抑制剂化合物和所述至少一种其它活性物质是同时、连续或单独给予的。

【技术实现步骤摘要】
含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合本申请是申请日为2011年11月8日的题为“含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合”的中国专利申请号201180053929.5的分案申请。
本专利技术涉及包含对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质和至少一种诸如胆汁酸结合剂(bileacidbinder)的其它活性物质的组合(组合物，combination)。
技术介绍
公知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高相关的高脂血症是冠状动脉心脏疾病，特别是动脉粥样硬化的主要危险因素。据发现，干扰肠道管腔内的胆汁酸循环可以降低胆固醇的水平。以前建立的降低胆固醇浓度的疗法涉及，例如，使用HMG-CoA还原酶抑制剂，优选诸如辛伐他汀和氟伐他汀的抑制素治疗，或采用诸如树脂的胆汁酸结合剂治疗。经常使用的胆汁酸结合剂是，例如，考来烯胺(消胆胺)、考来替泊和考来维仑。最近提出的疗法涉及使用对回肠胆汁酸转运系统(IBAT)具有抑制效应的物质进行治疗。胆汁酸从胃肠道中重吸收是正常的生理过程，这主要通过称为回肠胆汁酸转运(IBAT)的主动转运机制发生在回肠中。IBAT的抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症。参见，例如，“Interactionofbileacidsandcholesterolwithnonsystemicagentshavinghypocholesterolemicproperties”,BiochemicaetBiophysicaActa,1210(1994)255-287。因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可用于治疗高脂血症。几种具有这种IBAT活性的化学化合物近来已经描述，参见，例如，描述于WO93/16055和WO96/16051中的降血脂药苯并硫氮杂(苯并硫氮杂卓，benzothiazepine)化合物；描述于WO94/18183中的浓缩1,4-硫氮杂类；描述于WO94/18184中的不同杂环化合物；和描述于WO96/05188中的1,4-苯并硫杂氮杂卓-1,1-二氧化物(1,4-苯并硫杂氮杂-1,1-二氧化物)。另外：WO96/08484；描述于WO97/33882、WO98/07449、WO98/03818、WO98/40375、WO99/35135、WO9964409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、DE19825804、WO00/38725、WO0038726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/68096、WO01/66533、WO02/50051、WO02/32428、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、WO03/061663、WO03/091232、WO03/09106482、WO04/006899、WO04/076430、WO07/009655、WO07009656、WO08/058630、EP864582、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP624596、EP0864582、EP1173205中的胆汁酸重吸收抑制剂。一般而言，药用药物物质将在小肠上部被吸收，因此在以常规口服剂型给予时将只有少量到达回肠。无论构建的药物剂型，都应该为活性化合物，例如IBAT抑制剂与体内化合物的作用部位，例如在回肠提供接触。上述现有技术文档笼统地讨论了描述的IBAT抑制剂化合物的适宜药物剂型。然而，没有任何文档描述获得直接或接近作用部位释放活性物质的具体方式。活性药物和作用部位之间的接触可以以不同方式构建。抑制胆汁酸从小肠重吸收通过有效的IBAT抑制剂进行，这可能导致胃肠道下部分(结肠)中的胆汁酸水平升高。这种胆汁酸的浓度在远部区的升高可能潜在地使患者产生腹泻和不适。本专利技术提供了一种新方法，通过连同IBAT抑制剂一起联合给予(co-administration)胆汁酸结合剂，可以最小化结肠中游离胆汁酸的浓度，从而减少不良事件的潜在风险。然而，IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合，之前已在描述新型IBAT抑制剂化合物的上述专利申请中提出。这种之前描述的组合的目的是增强疗法降低胆固醇的效能。EP1173205描述了这种组合可以用于最小化与IBAT抑制剂疗法相关的腹泻的潜在风险。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供同时、单独或连续给予包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合。这种组合将保护患者免受结肠中过量胆汁酸所引起的任何可能的副作用，如腹泻。如果胆汁酸的转运被IBAT抑制剂阻断，则胆汁酸可能沉积于结肠中，从而引起作为由采用IBAT抑制剂治疗所引起的不期望的副作用的分泌性腹泻。在所提供的组合疗法中，胆汁酸结合剂，例如，诸如考来烯胺、考来替泊或考来维仑的树脂，可以以结肠释放胆汁酸结合剂的剂型给予。结肠释放制剂将为胆汁酸结合剂提供对其中胆汁酸浓度较高的肠较近的部分中的肠腔内容物的保护作用。这种制剂将在该制剂到达结肠之前防止胆汁酸与胆汁酸结合剂结合。由此，最大胆汁酸结合能力将在结肠中获得，可以避免任何可能的胃肠道副作用，如腹泻。因此，由于采用IBAT抑制剂化合物治疗，结肠中存在的任何额外量的胆汁酸，将结合至优选在结肠中递送的胆汁酸结合剂，从而避免任何可能的副作用，如腹泻，并将获得最大的胆汁酸排泄(IBAT的IBAT阻断将使更多的胆汁酸通过到达结肠，在结肠种它们将结合至胆汁酸结合剂，致使胆汁酸不从结肠被动吸收)。在结肠中释放胆汁酸结合剂将降低结合剂产生药理效果所需的剂量。本专利技术的进一步方面是可以通过结合结肠中未结合的胆汁酸并抑制结肠中的吸收而实现增效。这致使胆汁酸水平进一步降低以及用于胆汁酸合成的胆固醇使用的增加，致使血浆中胆固醇的水平较低。另外，胆汁酸的结肠刺激效应有限，这致使腹泻发生率降低。而且，胆汁酸盐洗出(eluate)至较大的程度而不影响脂溶性维生素A、D、E和K在小肠内的吸收。根据一个实施方式，通过使用根据包括实施例1-14的化合物的式(I)或式(II)的IBAT抑制剂，获得了增加的效能。具体实施方式本专利技术的一个方面是用于在结肠中递送胆汁酸结合剂而在小肠中递送IBAT抑制剂的组合，所述组合用于同时、单独或连续给予IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂。IBAT抑制剂化合物适合作为本专利技术的IBAT抑制剂化合物的活性成分是在筛选IBAT抑制性质时表现出活性的那些。在该文献中，IBAT抑制剂通常称为不同名称。可以理解，当本文中称之为IBAT抑制剂时，该术语还涵盖该文献中已知的以下化合物：i)回肠末梢钠(ilealapicalsodium)协同依赖性胆汁酸转运体(ASBT)抑制剂；ii)胆汁酸转运体(BAT)抑制剂；iii)回肠钠/胆汁酸协同转运体系统抑制剂；iv)末梢钠-胆汁酸协同转运体抑制剂；v)回肠钠依赖性胆汁酸转运抑制剂；vi)胆汁酸重吸收(BARI's)抑制剂；和vii)钠胆汁酸转运体(SBAT)抑制剂；在此其通过IBAT的抑制发挥作用。这种化合物的适宜实例可以在上文标题“
技术介绍
”之下引用的参考文献中找到。特别地，适合作为本专利技术的IBAT抑制剂化合物的活性成分包括苯并硫杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的药物制剂在制备用于治疗胆汁淤积肝病的药物中的应用，其中所述胆汁酸结合剂是核并且配制用于在结肠中释放，以及其中所述IBAT抑制剂是配制用于在远端空肠或近端回肠中立即释放或缓释的外层。

【技术特征摘要】
2010.11.08 SE 1051164-0;2010.11.08 US 61/410,955;21.包含以下式II的IBAT抑制剂或其药用盐以及胆汁酸结合剂的药物制剂在制备用于治疗肝病的药物中的应用：其中M是CH2或NH；R1是H或OH；以及R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH(OH)CH3、-CH2SCH3或-CH2CH2-S-CH3，所述胆汁酸结合剂选自由考来烯胺、考来替泊和考来维仑组成的组，所述肝病选自由原发性胆汁性肝硬化、进行性家族性肝内胆汁淤积、动脉-肝脏发育不良综合征、原发性硬化性胆管炎、非酒精性脂肪性肝炎和胆汁淤积肝病的瘙痒组成的组，其中所述胆汁酸结合剂是核并且配制用于在结肠中释放，以及其中所述IBAT抑制剂是配制用于在远端空肠或近端回肠中立即释放或缓释的外层。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述制剂包含：(i)包含胆汁酸结合剂的内核；(ii)所述核上的结肠释放层；(iii)所述结肠释放层上的IBAT抑制剂层；以及(iv)外部保护涂层。3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是原发性胆汁性肝硬化。4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是进行性家族性肝内胆汁淤积。5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是动脉-肝脏发育不良综合征。6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是原发性硬化性胆管炎。7.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是非酒精性脂肪性肝炎。8.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述肝病是胆汁淤积肝病的瘙痒。9.根据权利要求1或2所述的应用，其中IBAT抑制剂层包含选自以下各项的化合物：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-羧乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩尔约兰·伊尔贝里，汉斯·格拉夫内尔，英厄马尔·施塔克，
申请(专利权)人：阿尔比里奥公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE