本文提供了使用结合剂来检测来自妊娠妇女的生物样品中的PEE蛋白和/或PEE自身抗体的存在的方法、组合物和试剂盒。这样的方法和组合物可以用于预测先兆子痫的发作、监控先兆子痫的进展、监控先兆子痫的消退、评价先兆子痫治疗的功效、鉴别应当对先兆子痫进行治疗的患者亚群或鉴别应当对监控先兆子痫症状进行监控的患者亚群。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于诊断先兆子痫的方法和组合物 相关申请的交叉参考 本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请系列No. 61/785, 934的优 先权权益，其完整内容按引用并入本文中。 专利技术背景 先兆子痫（PEE)是妊娠过程中发生的障碍，并且会导致母体和胎儿的发病和死 亡。这种病症在美国（U.S.)和国外的妊娠母体中是普遍的。PEE影响全世界所有出生的 5-15%。在全世界，每年1千3百万早产中的20%是由PEE引起的。每年只在美国，每年总 的500, 000例早产中的100, 000例是PEE的结果。在全世界，在每年出生的3千万子宫内 生长迟缓婴儿中，15% (450万）与PEE相关。每年全世界大约50万婴儿，和美国10, 500 婴儿死于母体PEE。美国每年还有大约2200个来自PEE的出生。此外，组合这些数字是因 为全世界很少报道PEE。 PEE涉及妊娠诱发的高血压，其中在患者尿液中常常观察到蛋白质。目前，通过通 常只在妊娠第20周后出现的孕妇血压升高，结合尿液中过量蛋白质的出现来诊断PEE。目 前通过没有高血压、肾病、糖尿病或其他重大疾病病史的妇女后半段妊娠中出现的血压升 高（>140/90mm Hg)和尿液中的蛋白质（>300mg/24小时）来限定PEE。PEE还可包括许多 其他异常。 没有精确的方式来诊断是否存在病症，并且因此对超过20周妊娠的呈现那些特 殊症状的妇女，常常考虑PEE的可能性。已经证明了 PEE特别难以诊断，因为其症状酷似许 多其他疾病并且包括如头痛、腹痛、视力障碍、意识模糊、焦虑、呼吸短促、恶心和呕吐这样 的症状。如果未得到确诊，或诊断太晚，则对母体及其婴儿都存在严重影响。此外，PEE可以 从中度快速进展到重度。疾病的严重征兆包括高血压、脑损伤的风险、损伤的肾和肝功能、 凝血问题、肺水肿乃至癫痫。一些妇女呈现出预先存在的高血压，其常常难以与PEE的发作 区分，因此进一步增加了诊断的复杂性。迄今为止，没有有效的方式在症状发作之前诊断这 种潜在的致命病症。 PEE能够导致母体并发症，如惊厥和HELLP症状（溶血、升高的肝酶和降低的血小 板）。PEE能够导致胎儿并发症，如早熟、子宫内生长限制；酸中毒，未来生活的挑战，如学习 障碍、脑瘫、癫痫、失明和耳聋，或甚至能够导致胎儿死亡。 PEE发作的早期检测、诊断和/或预测将防止或延迟PEE许多不利的母体和胎儿结 果。现在仅仅认识到先兆子痫妇女中存在早期分子异常，但仍然需要准确和/或灵敏的诊 断需要治疗的妇女的方式。因此，对用于将可能经历PEE的母体的早期检测的准确测试存 在未能满足的需求。本文中所述的专利技术解决了这个需求并且还提供了额外的益处。 在整个说明书中，引用了各种参考文献、出版物、专利和/或专利申请。将这些参 考文献、出版物、专利和/或专利申请全部按引用并入本文中，用于所有用途。 专利技术简述 本文中所述的专利技术尤其涉及用于鉴别产生先兆子痫（PEE)的风险、预测PEE的发 作、监控PEE的进展、监控PEE的消退、鉴别应当对PEE进行治疗或继续对PEE进行治疗的 患者亚群、评价妊娠妇女中PEE治疗的功效和/或鉴别应当对PEE症状进行监控的患者亚 群的方法、组合物和试剂盒。 在一个方面中，本专利技术提供了用于检测妊娠妇女中产生先兆子痫的风险的方法， 该方法包括将来自该妇女的生物样品与结合剂接触和检测结合剂与样品中存在的至少三 种PEE蛋白的结合，其中结合剂以10 12M至IO5M的Kd结合PEE蛋白，并且其中与结合剂与 来自相同三个月的健康妊娠妇女的生物样品中的PEE蛋白的结合相比，结合剂与样品中的 PEE蛋白的结合提高，由此结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少80%的准确度。在 一些实施方案中，结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少90%的准确度。在其他实施 方案中，结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少95%的准确度。在一个实施方案中，将 该方法用于预测先兆子痫的发作、监控先兆子痫的进展、监控先兆子痫的消退、评价先兆子 痫的治疗功效、鉴别应当针对PEE进行治疗的患者亚群或鉴别应当监控PEE症状的患者亚 群。在一个实施方案中，至少三种PEE蛋白选自表1中所列的PEE蛋白。在另一个实施方 案中，至少三种PEE蛋白选自表2中所列的PEE蛋白。在另一个实施方案中，至少三种PEE 蛋白选自表3中的PEE蛋白的组合。在另一个实施方案中，结合剂进一步结合选自表1或 表2的再另一种PEE蛋白。在某些实施方案中，结合剂结合不超过48种PEE蛋白。在某些 实施方案中，妇女在其妊娠的末三个月。在某些实施方案中，妇女在其妊娠的中间三个月。 在某些实施方案中，妇女在其妊娠的头三个月。在一些实施方案中，生物样品是非胎儿母体 样品。在一些实施方案中，生物样品是尿液、血液或胎盘组织。在一些实施方案中，结合剂 包括PEE蛋白GSN、THBSl和PRG2的单独抗体的混合物。在其他实施方案中，结合剂进一步 结合样品中存在的自身抗体。在一些这样的实施方案中，结合剂进一步结合选自表4或表 5的自身抗体。在一个特定的实施方案中，结合剂结合CSNK1D、CUEDC1和ZRANB2的PEE自 身抗体。在另一个特定的实施方案中，结合剂结合CSNK1D、SULT4A1和连接桥粒斑珠蛋白 (Junction Plakoglobin)的PEE自身抗体。在本文中提供的方法的一个实施方案中，结合 通过免疫测定来进行。在另一个实施方案中，免疫测定是酶联免疫吸附测定。在另一个实 施方案中，免疫测定包括珠子。在另一个实施方案中，免疫测定包括磁性颗粒。在另一个实 施方案中，免疫测定不包括磁性颗粒。在另一个实施方案中，结合剂是包括蛋白结合位点的 核蛋白。 在另一个方面中，本专利技术提供了用于检测妊娠妇女中产生先兆子痫的风险的方 法，该方法包括将来自该妇女的生物样品与结合剂接触，和检测结合剂与样品中存在的PEE 自身抗体的结合，其中结合剂以10 12M至10 5M的Kd结合PEE自身抗体，并且其中与结合剂 与来自相同三个月的健康妊娠妇女的生物样品中的PEE自身抗体的结合相比，结合剂与样 品中的PEE自身抗体的结合改变，由此结合的改变表明产生先兆子痫的风险达至少80%的 准确度。在一个实施方案中，结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少90%的准确度。在 另一个实施方案中，结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少95%的准确度。在一个实 施方案中，PEE自身抗体选自表4或表5。在另一个实施方案中，结合剂包括蛋白质。在另一 个实施方案中，结合剂包括蛋白质阵列。在另一个实施方案中，与结合剂与来自健康妊娠妇 女的生物样品中的自身抗体的结合相比，结合剂与样品中的PEE自身抗体的结合提高。在 另一个实施方案中，与结合剂与来自健康妊娠妇女的生物样品中的自身抗体的结合相比， 结合剂与样品中的PEE自身抗体的结合降低。在另一个实施方案中，结合剂结合CSNK1D、 CUEDCl和ZRANB2的PEE自身抗体。在另一个实施方案中，结合剂结合CSNK1D、SULT4A1和 连接桥粒斑珠蛋白的PEE自身抗体。在另一个实施方案中，结合剂进一步结合选自表1或 表2的PEE蛋白。在另一个实施方案中，结合剂进一本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于检测妊娠妇女产生先兆子痫的风险的方法，该方法包括：a.将来自所述妇女的生物样品与结合剂接触；和b.检测结合剂与样品中存在的至少三种PEE蛋白的结合，其中所述至少三种PEE蛋白选自表1中所列的蛋白质，表2中所列的蛋白质，或表3中的蛋白质组合；其中结合剂以10‑12M至10‑5M的Kd结合PEE蛋白，并且其中与结合剂与来自相同三个月的健康妊娠妇女的生物样品中的PEE蛋白的结合相比，结合剂与样品中的PEE蛋白的结合提高，由此结合的提高表明产生先兆子痫的风险达至少80％的准确度。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·罗德，I·阿布杜拉赫，M·M·萨尔瓦，
申请(专利权)人：伊穆科GTI诊治股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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