本发明专利技术属于药物制剂技术领域，具体为一种多西他赛的药物组合物。它由以下重量份的组份组成：多西他赛3.43～26.78份，聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸100份；本发明专利技术的有益效果在于：采用毒性更低的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸为载体，除了药物有效成分和载体外不含其他添加物，其组分更简单、安全性更高。多西他赛的药物组合物中，多西他赛含量可达20％以上，工艺简单，易于工业应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药制剂
，具体涉及一种多西他赛药物组合物。
技术介绍
多西他赛（多烯紫杉醇，Docetaxel，C43H53N0 14)，是在天然抗肿瘤药物紫杉醇的结 构基础上，经结构修饰后获得的一种新的抗肿瘤药物，其抗谱与紫杉醇类似，作用机制是促 进微管蛋白聚合和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖，药效比紫杉醇强。 体外的研究表明，在人乳腺、结肠、膀胱和上皮样的细胞株，其IC50比紫杉醇低9 倍。体内研究表明，多西他赛具有有高度抗肿瘤活性，用药后鼠肿瘤和小鼠移植肿瘤可完全 消退。更重要的是，多西他赛对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐 药性。 多西他赛为白色或类白色的粉末，是高度脂溶性且难溶于水的药物，其在水中的 溶解度为6-7 μ g/ml。为了增加其溶解性，目前市售的多西他赛制剂均配方中均需添加吐温 80作为表面活性剂。而采用吐温80有两大缺点。 第一个缺点是给患者带来较强的不良反应。吐温80可能引起包括过敏反应、溶血 作用、心血管不良反应和体液潴留等在内的不良反应。（《吐温-80引起动物类过敏反应的 原因初步探索》，《毒理学杂志》2007年04期；《药用辅料吐温80的药理、药动学及分析方法 研究进展》，《中国药事》2008年第22卷第8期）。因此需要提前给患者口服糖皮质激素类 药物进行脱敏，对已经发生过敏反应的病人需要注射肾上腺素，这无疑加重了患者的负担。 第二个缺点是给药方法比较复杂，增加了使用的难度。以泰索帝为例：需要首先 混合浓缩药物与稀释溶液以制备预混合溶液，然后用〇. 9%的生理盐水将预混合溶液稀释， 制得预混合稀释液后的4小时内对得到的预混合稀释液进行约1小时的滴注。此过程中需 要小心地将混合了稀释溶液的浓缩药物颠倒45秒，而不进行搅拌，这样得到的溶液中可能 形成气泡，因此需要将该溶液静置5分钟以使气泡排出。齐鲁制药生产的多西他赛注射液 "多帕菲"的产品说明书中有如下的说明文字："每瓶标示量为lml:20mg的多帕菲，实际装 有1. 2ml浓度为20mg/ml的多西他赛溶液，相当于24mg的多西他赛。此容积已经对在准备 过程中由于药液粘稠导致的药液粘着瓶壁及不能抽出的"死容积"等原因造成的液体损失 进行了补充。使用时，用注射器将每瓶溶液抽取干净并稀释到5 %葡萄糖注射液或0. 9 %氯 化钠注射液中。为避免药物过量引起毒副反应。切勿用溶剂洗涮西林瓶和注射器！ "。 聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物自发形成的一种核壳结构，具有纳米级粒径。 聚合物胶束作为一种给药载体由Bader等在1984年首次提出。使用两亲性嵌段共聚物将 药物包封在胶束的疏水内核内，达到增溶难溶性药物进一步提高生物利用度的效果。此外， 良好的聚合物胶束能延长药物体内循环时间，降低药物毒性，及能通过EPR效应达到被动 革巴向作用。 采用聚合物制成多西他赛胶束制剂能克服市售多西他赛药剂的缺点，但目前对 于多西他赛的胶束研究成果普遍缺乏实用价值，主要的缺点包括粒径太大而无法发挥EPR 效应，载药量过低、制剂稳定性差等。例如山东大学的于克炜采用普朗尼克F68作为胶 束载体，维生素 ETPGS做增溶剂，对多西他赛进行包裹，结果制得的多西他赛胶束平均载 药量仅有〇. 923%，而平均粒径高达135. 1 ±3. 42nm(于克炜，《多西他赛聚合物胶束的研 究》）。山东大学翟光喜等人采用TPGS、MPEG-PLA、CSO-SA为胶束载体材料得到多西他赛 胶束，载药量不超过5. 2%《一种载多烯紫杉醇混合胶束制剂及其制备方法》，专利【申请号】 201210372072. X)。 冻干粉是一种保藏药物的有效方法。将需要干燥的制品在低温下使其所含的水分 冻结，然后放在真空的环境下干燥，让水分由固体状态直接升华为水蒸气并从制品中排除 而使制品活性干燥。该方法有效地防止了制品理化及生物特性的改变，有效保护热敏性药 物有效成份的稳定性；冻干制品在干燥后形态疏松、颜色基本不发生改变，加水或者亲水性 有机溶剂后能够快速溶解并恢复原有水溶液的理化特性和生物活性；由于干燥在真空条件 下进行，对于一些易氧化的物质具有很好的保护作用；制品经过冻干后水份含量非常低，使 制品的稳定性提高，受污染的机会减小，这不仅方便了运输还延长了制品保存期限。 目前对于多西他赛冻干粉的研究成果并未取得突破，尤其在组分、复溶后的粒 径和载药量等方面。郝守祝公开了一种多西他赛冻干粉的制备方法（《一种多西他赛的 药用组合物、制备方法及用途》专利【申请号】200780000695. 1)，但在冻干粉中依然含有吐 温80。山东大学张娜等利用PLA-PEG共聚物得到多西他赛胶束冻干粉，但复溶后的粒径 在200nm以上（《载多烯紫杉醇纳米粒混合胶束制剂及冻干剂的制备方法》，专利【申请号】 201010151501. 1)。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种多西他赛的药物组合物。其采 用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸作为载体材料与多西他赛制成，处方简单安全可靠，冻 干粉中多西他赛载药量最高可超过25%，冻干粉复溶后的粒径较小、稳定性较高。 本专利技术的技术解决方案如下。 -种多西他赛的药物组合物，其由含以下重量份的组份组成： 多西他赛 3. 43~26. 78份， 聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸100份； 其中：聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸的分子式如下： 其中 a = 10-200, b = 3-30。 嵌段聚乙二醇稳定性很高，较难被降解；嵌段聚丙交酯只有在强酸性条件下才易 发生降解；接枝氨基酸在中性条件下反应。因此聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸在正常体 液环境中的稳定性较高。优选的，本专利技术所采用的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-谷氨酸中，聚 丙交酯嵌段的平均分子量为504~4985,聚乙二醇甲醚嵌段的平均分子量为1003~3015。 可以通过质谱分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-赖氨酸中不同嵌段平均分子量的 数值。 上述述药物组合物可以采用冻干法制备为冻干粉制剂。 上述冻当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多西他赛的药物组合物，其特征在于，其由含以下重量份的组份组成：多西他赛 3.43～26.78份，聚乙二醇甲醚‑聚丙交酯‑谷氨酸 100份；其中：聚乙二醇甲醚‑聚丙交酯‑谷氨酸的分子式如下：其中a＝10‑200，b＝3‑30。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：顾晓军，滕鑫，
申请(专利权)人：上海珀理玫化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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