ALK激酶抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及ALK激酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术的ALK激酶抑制剂具有式I所示的结构本申请还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和它们在制备用于治疗癌症的药物的应用。

【技术实现步骤摘要】
ALK激酶抑制剂及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及抑制、调节和/或调控ALK激酶的信号转导的化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。
技术介绍
蛋白激酶是信号传导途径的酶组分，它催化末端磷酸盐从ATP迁移至蛋白的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基。因此，抑制蛋白激酶功能的化合物是评估蛋白激酶活动的生理学结果的有价值的工具。哺乳动物的正常或突变蛋白激酶的过表达或不适当表达已经成为广泛研究的主题，并已经被证实在许多疾病，包括糖尿病、血管生成、银屑病、再狭窄、眼病、精神分裂症、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、心血管疾病和癌症的发展中起到重要作用。蛋白激酶抑制剂在治疗人和动物疾病方面具有特别的用途。实现细胞调节的主要机制之一是通过跨膜胞外信号转导来进行的，该转导转而调控细胞内的生化通路。蛋白质磷酸化代表了一种过程，通过该过程胞内信号在分子与分子间传播，最终导致细胞应答。蛋白质磷酸化主要发生在丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，因此已经按照其磷酸化位点的特异性对蛋白激酶进行了分类，即丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶。由于磷酸化是细胞内的普遍过程并且由于细胞表型主要受这些通路活性的影响，所以目前认为许多疾病状态和/或疾病可归因于激酶级联分子成分的异常活化或功能突变。间变性淋巴瘤激酶(Anaplasticlymphomakinase,ALK)是受体酪氨酸激酶家族成员，可通过自身磷酸化募集下游蛋白分子，表达特定的基因，调控细胞的生长和代谢。间变性淋巴瘤激酶最早发现于间变性大细胞淋巴瘤(Anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)，ALK在某些ALCL中的异常表达来源于不同的染色体异位，ALK异位产生的融合蛋白发挥着致癌基因的作用。这种融合蛋白保留了ALK的细胞内激酶部分，并融合了与其融合的蛋白的N端片段，从而导致细胞内ALK激酶的高表达及过度激活，引起细胞的恶性转化。目前已知的与ALK发生融合的基因已达22种之多。另一方面，正如其它受体酪氨酸激酶家族成员一样，ALK也可以通过基因突变和各种原因的过表达从而导致细胞内ALK激酶的过度激活。迄今为止，已经在大量人类疾病，包括肿瘤和癌症，例如，黑色素瘤，神经母细胞瘤，胶质母细胞瘤，横纹肌肉瘤，星形细胞瘤，尤因氏肉瘤，视网膜母细胞瘤，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)，炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，非小细胞肺癌(NSCLC)，肾髓质癌(RMC)，肾细胞癌(RCC)，乳房癌，结肠癌，卵巢浆液性癌(SOC)和食管的鳞状细胞癌(ESCC)鉴别出ALK融合蛋白，ALK基因过表达，以及ALK基因突变。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于，提供一种作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐(药学上可接受的盐)。本专利技术的另一个目的在于，提供所述作为ALK激酶抑制剂化合物的制备方法。本专利技术的又一个目的在于，提供包含所述作为ALK激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本专利技术的再一个目的在于，提供所述作为ALK激酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤的药物中的用途。本专利技术的再又一个目的在于，提供一种治疗肿瘤的方法。本专利技术的上述目的是通过如下技术方案来实现的。一方面，本专利技术提供一种作为ALK激酶抑制剂的化合物或其药用盐，其中，所述作为ALK激酶抑制剂的化合物具有如下式I所示的结构，其中，R1为烷基，卤代烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-C3-8环烷基，C3-8环烷基-C1-8烷基，取代或未取代的杂环基，或取代或未取代的杂环基-C1-8烷基；R2为烷基，环烷基，杂环烷基或杂环烯基，它们可以任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基-烷基，(CH2)nCONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中n为0-8的整数，R5和R6彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环；R3为-SO2R7，-SO2NR7R8，-CN，-CONR7R8，或-COR7，其中R7和R8彼此独立地为氢，烷基或环烷基；X为化学键、O、S、CO、NR9、SO2或S(O)，其中R9为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷基-CO或4-6元杂环基。Z1为N或C-R10，其中R10为氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基；Z2为C-R11或N，其中R11为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，卤素，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1-3个独立地选自以下组的取代基所取代：氧基，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，卤代C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羧基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基-C1-8烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基烷基，(CH2)nCONR12R13，-COR12，-SO2R12和-NR12SO2R13，其中n为0-8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；Z3，Z4和Z5选自以下组：Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH或N；Z3为N，Z4为C-R14，Z5为N，O或S；Z3为O或S，Z4为N-R14，Z5为CH；Z3为O或S，Z4为C-R14，Z5为N；和Z3为C，Z4为N-R14，Z5为O或S；其中R14为氢，烷基，卤代烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基或4-6元杂环基。在某些实施方式中，R1为C1-8烷基，卤代C1-8烷基或-O-R4，其中R4为氢，C1-8本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物或其药用盐，其中，R1为烷基，卤代烷基或‑O‑R4，其中R4为氢，C1‑8烷基，卤代C1‑8烷基,C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基，C1‑8烷基‑C3‑8环烷基，C3‑8环烷基‑C1‑8烷基，取代或未取代的杂环基，或取代或未取代的杂环基‑C1‑8烷基；R2为烷基，环烷基，杂环烷基或杂环烯基，它们可以任选地被1‑3个独立地选自下组的取代基所取代：氧基，C1‑8烷基，卤代C1‑8烷基，C1‑8烷氧基，卤代C1‑8烷氧基，C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基，C3‑8环烷氧基，卤代C3‑8环烷氧基，C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基，羟基‑C1‑8烷基，氨基‑C1‑8烷基，羧基‑C1‑8烷基，C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基‑C1‑8烷基，氨基，C1‑8烷基‑氨基，二(C1‑8烷基)‑氨基，C3‑8环烷基‑氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基,取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基‑烷基，(CH2)nCONR5R6，‑COR5，‑SO2R5和‑NR5SO2R6，其中n为0‑8的整数,R5和R6彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1‑8烷基‑氨基，二(C1‑8烷基)‑氨基，氰基‑C1‑8烷基，C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基或二(C1‑8烷基)‑氨基‑C1‑8烷基，其中所述取代基可选择地和它们所连接的碳原子一起形成环；R3为‑SO2R7，‑SO2NR7R8，‑CN，‑CONR7R8，或‑COR7,其中R7和R8彼此独立地为氢，烷基或环烷基；X为化学键、O、S、CO、NR9、SO2或S(O)，其中R9为氢，C1‑8烷基，卤代C1‑8烷基，C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基C1‑8烷基‑CO或4‑6元杂环基；Z1为N或C‑R10，其中R10为氢，卤素，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，烷氧基，卤代烷氧基或氰基；Z2为C‑R11或N，其中R11为氢，C1‑8烷基，卤代C1‑8烷基，C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基，C1‑8烷氧基，卤代C1‑8烷氧基，C3‑8环烷氧基，卤代C3‑8环烷氧基，卤素，氨基，C1‑8烷基‑氨基，二(C1‑8烷基)‑氨基或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被1‑3个独立地选自以下组的取代基所取代：氧基，C1‑8烷基，卤代C1‑8烷基，C1‑8烷氧基，卤代C1‑8烷氧基，C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基，C3‑8环烷氧基，卤代C3‑8环烷氧基，C1‑8烷氧基‑C1‑8烷基，羟基‑C1‑8烷基，氨基‑C1‑8烷基，羧基‑C1‑8烷基，C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基，卤素，羟基，氰基，氰基‑C1‑8烷基，氨基，C1‑8烷基‑氨基，二(C1‑8烷基)‑氨基，C3‑8环烷基‑氨基，取代或未取代的芳香基，取代或未取代的杂芳香基，取代或未取代的杂环基，取代或未取代的杂环基烷基，(CH2)nCONR12R13，‑COR12，‑SO2R12和‑NR12SO2R13，其中n为0‑8的整数，R12和R13彼此独立地为氢，烷基，卤代烷基，环烷基，卤代环烷基，氨基，C1‑8烷基‑氨基，二(C1‑8烷基)‑氨基，氰基‑C1‑8烷基，C1‑8烷基‑氨基‑C1‑8烷基或二(C1‑8烷基)‑氨基‑C1‑8烷基；Z3，Z4和Z5选自以下组：Z3为N，Z4为N‑R14，Z5为CH或N；Z3为N，Z4为C‑R14，Z5为N，O或S；Z3为O或S，Z4为N‑R14，Z5为CH；Z3为O或S，Z4为C‑R14，Z5为N；和Z3为C，Z4为N‑R14，Z5为O或S；其中R14为氢，烷基，卤代烷基，C3‑8环烷基，卤代C3‑8环烷基或4‑6元杂环基。...

【技术特征摘要】
2014.05.30 CN 20141023826361.式I所示的化合物或其药用盐，其中，R1为C1-8烷基，C1-8卤代烷基或-O-R4，其中R4为C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-8烷基；R2为C3-8环烷基，包含1个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基或包含1个N杂原子的4-7元杂环烯基，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C1-8烷氧基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，C1-8烷氧基-C1-8烷基，羟基-C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基，卤素，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，C3-8环烷基-氨基，取代或未取代的4-7元杂环基，-CONR5R6，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，C1-8烷基-氨基，二(C1-8烷基)-氨基，氰基-C1-8烷基，C1-8烷基-氨基-C1-8烷基或二(C1-8烷基)-氨基-C1-8烷基；R3为-SO2R7或-CN,其中R7为氢，烷基或环烷基；X为化学键或O；Z1为C-R10，其中R10为氢，卤素，C1-8烷基，卤代C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，C1-8烷氧基，卤代C1-8烷氧基或氰基；Z2为C-R11，其中R11为氢，C1-8烷基，卤素或氰基，其中R11可选择地和R2以及和它们所连接的碳原子一起形成环，所述环可以任选地被C1-8烷基取代；Z3为N，Z4为N-R14，Z5为CH；其中R14为C1-8烷基，C3-8环烷基，卤代C3-8环烷基，包含1或2个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环基或包含1或2个选自N、O和S的杂原子的卤代4-6元杂环基；其中所述化合物不包括以下化合物2.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1为C1-8烷基，C1-8卤代烷基或-O-R4，其中R4为C1-5烷基，卤代C1-5烷基或C3-7环烷基或C3-7环烷基-甲基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R1为C1-8烷基，C1-8卤代烷基或-O-R4，其中R4为甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，三氟甲基，环丁基或环丙基甲基。4.根据权利要求1所述的化合物或其药用盐，其中R2为环己烷，哌啶，吡咯烷，吖丁啶，四氢吡喃，吗啡啉或3-4烯哌啶，它们任选地被1-3个独立地选自下组的取代基所取代：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，环丙基，环丁基，噁丁环，甲氧基，甲氧甲基，甲氧乙基，氟，氯，氰基，氨基，环丙基氨基，N-异丙基-N-甲基氨基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，环丙甲酰，-COR5，-SO2R5和-NR5SO2R6，其中R5和R6彼此独立地为氢，C1-5烷基，二甲基氨基，二甲基氨基甲基，乙基氨基或氰基甲基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R3为-SO2R7或-CN，其中R7为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药用盐，其中R3为-SO2R7，其中R7为氢，C1-8烷基或C3-8环烷基。7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：董加强，仲伯禹，袁宏斌，石全，储少松，张德仪，张锐豪，
申请(专利权)人：北京浦润奥生物科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：北京;11