含有改性瓜尔胶的药物软明胶胶囊剂型制造技术

药物软明胶胶囊剂型，其包括(a)壳，其包含明胶；和(b)填充物，其包含至少一种活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。所述药物软明胶胶囊剂型在贮存之后保持其壳完整性(硬度)和填充粘度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】含有改性瓜尔胶的药物软明胶胶囊剂型 相关申请的交叉引用 本申请要求2013年3月15日提交的美国专利申请No. 61/794,906的利益，将其 全部内容通过引用并入本文。 专利技术背景 专利
本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，其可以有利地用于阴道给药在粘膜-粘合性 (muco-adhesively)增强的胶囊填充物中的可药用活性成分。本专利技术的软明胶胶囊剂型经 贮存时间后保持其壳完整性（硬度）和填充粘度。 相关技术的说明 软明胶药物配制物具有一些优点，比如它们易于吞服，它们掩蔽了气味和使人不 愉快的味道，且一旦吞服，它们很快地释放它们的内含物。然而，已知软明胶胶囊在贮存期 间溶出度降低，其最终可以阻止或有害地影响药物释放。溶出度的降低通常归于胶囊壳中 明胶的交联，导致薄膜形成。可以通过各种技术，比如在具有低级过氧化物和醛的胶囊填充 物中使用赋形剂或者使用不易于薄膜形成以使交联剂的形成最小化的明胶等级，以使薄膜 形成最小化。例如，通过在氮气下贮存填充物，控制制备环境的温度和湿度，使加热过程的 温度和热暴露时间最小化，测定赋形剂的甲醛或低分子量醛水平，和使用耐水和/或耐光 包装，也可以使制备方法最优化。 申请人发现即使当采用多种步骤使薄膜形成最小化时，含有在填充物中的离子组 分比如聚丙烯酸的软明胶胶囊在贮存后可显示出不稳定的溶出特性。据信，不受理论的束 缚，软明胶胶囊的填充物中包含的聚丙烯酸与壳中的明胶相互作用，抑制破裂且因此改变 溶出特性。因此，提供在填充物中应用非离子组分以避免贮存后不稳定的溶出特性的软明 胶胶囊剂型可能是有利的。 使用软明胶胶囊阴道给药可药用活性成分不仅需要经贮存时间稳定的溶出特性， 而且需要包含随时间推移保持一致粘性且具有粘膜-粘合性质的可药用活性成分的填充 物，所述粘膜-粘合性质能确保一致且有效地将活性成分应用至阴道腔的粘膜壁。 因此，有利地是提供药物软明胶胶囊剂型，其不包含离子组分，但是其可以递送在 粘膜-粘合性增强的填充物中的低剂量药物比如雌激素，同时保持其壳完整性（硬度）和 填充粘度，即使在该胶囊已经贮存超过一年，优选地18个月，或更优选地两年。 专利技术简述 本专利技术涉及药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑剂；和（b)填充 物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。所述药物软明胶胶 囊剂型在贮存后保持其壳完整性（硬度），并且包括经贮存时保持其粘度的有利的凝胶基 质填充物。 在一个实施方案中，本专利技术的药物软明胶胶囊剂型用于阴道给药。在又另一个实 施方案中，改性瓜尔胶为羟丙基瓜尔胶。 本专利技术的另一个实施方案是药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑 剂；和（b)填充物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶，其 中经约-1. 0至约1. 0的log剪切率，所述填充物在包封之后具有的log粘度大于在包封之 前所述填充物的log粘度的约1至约2倍。在一个实施方案中，所述填充物为亲水性凝胶 的形式，并且该亲水性凝胶是在填充物包封之后原位形式的。【附图说明】 图1为描绘在向填充物中加入10%和20%水的90% PEG 400:10% PEG 3350配 制物的流变学曲线的图。 图2为描绘在向填充物中加入10%和20%水的普通瓜尔胶配制物的流变学曲线 的图。 图3为描绘在向填充物中加入10%、20%和30%水的改性瓜尔胶配制物的流变学 曲线的图。 图4为描绘水含量对于含或不含改性瓜尔胶的配制物的粘合度的影响的图。 图5为描绘本专利技术的一个实施方案的软明胶胶囊剂型在包封前和包封后的流变 学曲线的图。 图6为描绘在t = 0、t = 1个月、t = 6个月和t = 15个月存之后，本专利技术的 一个实施方案的改性瓜尔胶/PEG 400填充配制物的流变学曲线的图。 图7为描绘贮存对于本专利技术的一个实施方案的药物软明胶胶囊剂型的硬度的影 响的图，所述剂型含有改性瓜尔胶/PEG 400填充配制物。 图8为本专利技术的多个实施方案的溶出度曲线。 图9为描绘在包封前、包封后和整个干燥过程的每天，本专利技术的一个实施方案的 流变学曲线和干燥的影响的图。 专利技术详述 本专利技术的一实施方案涉及药物软明胶胶囊剂型，包含：(a)壳，包含明胶和增塑 剂；和（b)填充物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。 本专利技术的药物软明胶胶囊剂型可以口服或阴道给药，但是当阴道使用时，提供特 别有利的性质。一个特别的实施方案包括药物软明胶胶囊剂型，其中所述可药用活性成分 为雌激素，并且其为阴道给药。 如本文使用的"可药用"指所述组分适于口服或阴道给药至人类。在一个实施方 案中，组分必须被认为适于应用至阴道环境。 软明胶胶囊是众所周知的，通常描述为软胶囊。它们包括一片、密封的明胶基壳， 其包含溶液、悬浮液或称为填充配制物、填充材料或填充物的半固体。软明胶胶囊的明胶 布卢姆强度（Bloom strength)通常为约150至约200布卢姆（bloom)(或克）。不例性的 软胶囊制造商包括 Catalent Pharma Solutions, Somerset, N. J. , Pharmagel Engineering spa, Lodi, Italy,和 Soft Gel Technologies Inc.，Commerce, CA。本专利技术的软明胶胶囊为 包含明胶基壳和填充物的药物剂型。 在本专利技术的一个实施方案中，所述壳可以包括明胶和增塑剂。所述壳可以任选地 包括遮光剂和/或染料。明胶是通过部分水解源自动物的皮肤、白色结缔组织和骨骼的胶 原蛋白获得的，所述动物包括牛、猪和鱼。其主要包括水溶性蛋白（84-90% w/w)与无机盐 (1-2% w/w)和水（8-15% w/w)。蛋白级分包含多肽链中酰胺键连接的氨基酸。 胶原蛋白是纤维蛋白，且是动物皮肤、骨骼和结缔组织的主要成分。其由具有分子 量约300, OOODa的三个多肽链的三螺旋组成。变性包括破坏氢键以使胶原螺旋不稳定，导 致分子量和固有粘度显著降低。通过使骨骼或皮肤在水中煮沸水解胶原蛋白会产生低产量 的物理性质差的不纯明胶。因此，商业生产明胶包括初始去除污染物，之后借助稀酸进行热 变性得到A型明胶或借助稀碱进行热变性得到B型明胶。明胶实际上是两性的，A型明胶 的等电点范围为6. 0至9. 0，B型明胶的等电点范围为4. 7至5. 3。据信碱性水解引起胶原 蛋白中天门冬酰胺和谷氨酰胺氨基酸的脱酰胺度更大，产生与酸性水解相比更大数量的游 离羧酸。合适的A型明胶的实例包括而不限于酸性骨明胶。合适的B型明胶的实例包括而 不限于石灰骨（lime bone)明胶。 在填充物被包封且水已经从胶囊迀移到填充物之后，明胶基软明胶胶囊通常应当 包含明胶壳重量的约1 %至约25%、更优选地约1 当前第1页1 2 3 4 本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物软明胶胶囊剂型，包含：壳，包含明胶和增塑剂；和填充物，包含至少一种可药用活性成分、一种或多种聚乙二醇和改性瓜尔胶。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·穆尔顿，R·G·洛夫林，G·斯威尼，E·K·博伊德，
申请(专利权)人：沃纳奇尔科特有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US