一种泊沙康唑中间体的制备方法技术

本发明专利技术主要公开了一种泊沙康唑中间体(III)的制备方法，包括如下步骤：采用固定化酶技术，将化合物(II)在假丝酵母脂肪酶的催化下，在弱酸性缓冲液中，与异丁酸酐在35-40℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，经过快速过柱分离得到泊沙康唑中间体(III)；本发明专利技术的方法相比于已知发明专利技术酶催化反应，采用酶固定化技术，脂肪酶可回收利用，操作工艺简单，低成本。本发明专利技术的方法获得的泊沙康唑中间体(III)，ee值大于99％，可以用于泊沙康唑的合成。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学合成
，设及一种泊沙康挫中间体制备。
技术介绍
泊沙康挫（4- 甲氧基]苯基]赃嗦-1-基]苯基]-2--l，2,4-S挫-3-酬，posaconazole)，结构式为： 泊沙康挫于2006年由美国FDA批准上市的第二代=挫类抗真菌药物，抗菌谱广， 安全性和耐受性好，为深部真菌感染的预防和治疗提供了新的选择。该药对于念珠菌属、芙 膜组织胞浆菌、塞多抱子菌、双极菌接合菌、镶刀菌、酵母菌，包括耐氣康挫的非白色念珠菌 株、新型隐球菌和曲霉菌都有强大的抑制活性；尤其是对比较罕见、但威胁生命的真菌疾病 (接合菌病、镶刀菌病和球抱子菌病等）也有效。适用于多种对两性霉素不能耐受或难治性 成人侵袭性真菌感染的治疗；对高危患者预防用药。 化合物V是泊沙康挫的关键中间体，可用来进一步合成泊沙康挫。 阳0化] 已经公开报道的制备化合物V的方法中有一种是采用的化学酶法合成化合物 IV(W02011144657A1)具体路线如下所示。该法采用诺维信脂肪酶435催化，使化合物（II)经一系列反应构建化合物（V)，使 化合物（V)有两个手性碳原子；该方法合成路线步骤简短，设计巧妙，但是酶催化剂价格比 较昂贵，生产成本高，工艺操作复杂，不利于生产放大。因此，亟需一种操作简便、收率高、成 本低廉的一种泊沙康挫中间体（III)的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种操作简便，成本低廉的泊沙康挫 中间体（III)的制备方法。 本专利技术的技术方案概述如下： 一种泊沙康挫中间体（III)的制备方法，包括如下步骤： 将化合物（II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性剂的性缓冲液中，与异下酸 酢在小于45°c的溫度下进行醋化，得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，经过快速 过柱分离得到泊沙康挫中间体（III);阳011] 所述脂肪酶为，假丝酵母脂肪酶（TypeVII，>700unit/mg solid)。 阳01引所述脂肪酶与化合物（II)的比例为20-100unit:Imolo 所述脂肪酶固定化所用吸附剂为活性炭、氧化侣、娃藻±、多孔陶瓷、多孔玻璃中 一种或几种。 所述缓冲溶液为抑=5. 5-7. 0的憐酸缓冲溶液。 所述溫度为30-45°C。 所述缓冲溶剂与化合物（II)的比例为5-15ml:Ig。 所述表面活性剂为0/W型，如吐溫类和薦糖醋中一种或集中混合。[001引所述表面活性剂用量与缓冲溶液的比例0.5-3 : 100 (体积比）。 所述泊沙康挫中间体（III)的粗品经过层析柱分离，流动相为（石油酸：丙酬= 20 : 1)得到泊沙康挫中间体（III)。 本专利技术的方法相比于对比文件中酶催化反应，采用固定化酶催化，选用的脂肪酶 催化活性高，溶液中加入表面活性剂，进一步提高了催化效率，酶可回收利用，操作工艺简 单，减低了成本。本专利技术的方法获得的泊沙康挫中间体（III)，ee值大于99%，可W用于泊 沙康挫的合成。【具体实施方式】 下面通过具体实施例对本专利技术作进一步的说明，但是各实施例不应该构成对本专利技术的 限制。 阳OW实施例1 将化合物（11)5.7g投入锥形瓶中，加入60毫升抑=5. 5的憐酸缓冲溶液，加入 异下酸酢2.4g，加入吐溫80液体0. 6毫升，揽拌均匀，加入娃藻±固定化脂肪酶IOOunit/ mol,锥形瓶置于摇床上，37°C，200;r/min，反应24h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤 液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，快速柱层析分离，得泊 沙康挫中间体（111)3.5g，收率约47%，经测定ee值=99. 1%。核磁测定结果如下： IH-NMR(400MHZ,CDCl3)： 7. 53-7. 46 (m，1H)，6.89-6. 86 (m，1H)，6.83-6. 78 (m，1H)，4. 16-4. 12 (dd，1H)， 4. 09-4. 04 (m，2H)，3. 87-3. 84 (dd，IH)，3. 69 (s，2H)，2. 59-2. 53 (m，3H)，2. 19-2. 12 (dd，IH)， I. 18(s，3H)，l. 15(S，3H). 阳0 巧]MS= 27IM+ 阳〇%] 反应见下式： 实施例2 将化合物（II) 5. 7g投入锥形瓶中，加入60毫升抑=6. 5的憐酸缓冲溶液，加入 异下酸酢2. 4g，加入吐溫80液体1. 2毫升，揽拌均匀，加入娃藻±固定化脂肪酶IOOunit/ mol,锥形瓶置于摇床上，37°C，200;r/min，反应20h。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤 液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，快速柱层析分离，得泊 沙康挫中间体（111)3. 2g，收率约42. 9%，经测定ee值=99. 2%。 实施例3 将化合物（11)5. 7g投入锥形瓶中，加入60毫升PH= 7. 0的憐酸缓冲溶液，加入异 下酸酢2. 4g，加入吐溫80液体1. 8毫升，揽拌均匀，加入娃藻±固定化脂肪酶50unit/mol， 锥形瓶置于摇床上，35°C，200r/min，反应2地。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经 经有机萃取，浓缩得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康 挫中间体（111)3. 7g，收率约49. 6%，经测定ee值=99. 0%。 阳0川实施例4 将化合物（II) 11.知投入锥形瓶中，加入100毫升抑=5. 5的憐酸缓冲溶液，加入 异下酸酢4. 6g，加入吐溫20液体1毫升，揽拌均匀，加入娃藻±固定化脂肪酶80unit/mol， 锥形瓶置于摇床上，37°C，200r/min，反应2地。过滤固定化脂肪酶经处理重复利用，滤液经 经有机萃取，浓缩得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，快速柱层析分离，得泊沙康 挫中间体（III) 7. 2g，收率约48. 3%，经测定ee位=99. 2%。 阳〇3引实施例5 将化合物（II) 57g投入锥形瓶中，加入500毫升抑=6. 5的憐酸缓冲溶液，加入 异下酸酢22g，加入吐溫80液体3毫升，吐溫20液体3毫升，揽拌均匀，加入娃藻±固定化 脂肪酶lOOunit/mol，锥形瓶置于摇床上，38°C，20化/min,反应24h。过滤固定化脂肪酶经 处理重复利用，滤液经经有机萃取，浓缩得到泊沙康挫中间体（II)和（III)的混合物，快速 柱层析分离，得泊沙康挫中间体（111)36. 3g，收率约48. 69%，经测定ee值=99.0%。 化合物（III)通过文献（W02011144657A1)所示的方法，可W方便的进一步进行舰 加成环合等一系列反应得制备泊沙康挫的重要中间体化合物V，进而制得目标产物泊沙康 挫。【主权项】1. 一种泊沙康唑中间体（III)的制备方法，包括如下步骤： 将化合物（II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性剂的性缓冲液中，与异丁酸 酐在小于45°c的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体（II)和（III)的混合物，经过快速 过柱分离得到泊沙康唑中间体（III。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述脂肪酶为假丝酵本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种泊沙康唑中间体(III)的制备方法，包括如下步骤：将化合物(II)在固定化脂肪酶的催化下，在含有表面活性剂的性缓冲液中，与异丁酸酐在小于45℃的温度下进行酯化，得到泊沙康唑中间体(II)和(III)的混合物，经过快速过柱分离得到泊沙康唑中间体(III。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊贤，张法，王建昌，阎隽，阎家麒，
申请(专利权)人：成都培隆生物医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：四川;51