本发明专利技术提供了结合至人IL-23的pi 9亚基并且以具有高亲和性、选择性和中和性能为特征的抗体。所述抗体可用于治疗或预防选自多发性硬化、风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠道疾病、强直性脊椎炎、移植物抗宿主疾病、狼疮和代谢综合征的自身免疫或炎症状况。抗体还可用于治疗癌症。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】结合IL-23的抗体 本专利技术涉及结合人白介素-23 (IL-23)的抗体及其用途。 白介素-23 (IL-23)是二硫键连接的异二聚体细胞因子，由pl9和p40亚基构成。 它是细胞因子白介素-12 (IL-12)家族的部分。IL-12是70kDa的异二聚体细胞因子，其 由共价连接的P40和p35亚基组成。IL-12在保护性先天性和适应性免疫应答的发展和肿 瘤监视中起关键作用。IL-12还通过其促进1型辅助T细胞（Thl)应答的能力涉及炎症应 答。然而，IL-12在炎症应答中的功能作用已经随相关细胞因子，IL-23的发现而被重新评 估。IL-23由与IL-12相同的p40亚基构成但是是和pl9亚基共价配对。用于测定IL-12 作用的很多试剂是直接针对IL-12/IL-23共有的p40亚基，意指先前归于IL-12的活性可 能已由IL-23介导。IL-23缺陷小鼠的开发使研究者能够区分IL-12和IL-23之间的活性 并且将IL-23鉴定为自身免疫/炎症应答的重要介体。 功能性的IL-23受体是IL-12R0 1亚基（其与IL-12受体共享）和IL-23R亚基的 异二聚体。对IL-23的受体与Janus激酶2 (Jak2)组成地相关，并且主要激活STAT3,比 IL-12具有更少的STAT4活化作用。 IL-23受体在活化/记忆T-细胞和自然杀伤（NK)细胞上表达。单核细胞、巨噬细 胞和树突状细胞也在低水平表达IL-23受体。IL-23支持幼稚⑶4+ T细胞至称为Thl7细胞 的细胞新亚型的分化和维持，其区别于典型的Thl和Th2细胞。Thl7细胞生产白介素-17A (IL-17A)和白介素-17F (IL-17F)。Thl7细胞生产一系列已知驱动炎症应答的其它因子， 所述其它因子包括已知推动炎症应答的肿瘤坏死因子，包括肿瘤坏死因子α (TNF-α )、白 介素-6 (IL-6)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)、CXCL1和CCL20。NK细胞和先 天淋巴样细胞诸如淋巴样组织诱导（LTi)样细胞表达IL-23受体和视黄酸相关孤儿受体 (R0R) γ并且生产IL-17以应答IL-23。IL-1 β和IL-23还共刺激γ - δ T细胞以在没有 Τ细胞受体参与下诱导IL-17生产。 存在确实的证据显示IL-23应答细胞与自身免疫炎症疾病和癌症有关。特别地， IL-23特异性抑制剂（即，抑制IL-23但不抑制IL-12的抑制剂)将会特别有用，因为不影响 IL-12而抑制IL-23被假设将治疗受益最大化而将抑制宿主防御的风险最小化。 特异地结合至IL-23的ρ19亚基的抗体是潜在有用的抑制剂，参见，例如TO 2007/024846和W0 2007/027714。在W0 2007/024846中公开的抗体具有的问题，至少是组 织交叉反应性的潜在可能，特别地，结合视网膜组织的潜在可能(这是安全问题)。此外，在 TO 2007/024846中公开的抗体，至少具有次优的物理-化学性能，例如，极端的疏水性导致 聚集，其对工业规模的抗体的生产形成了显著的障碍。另外，尚没有靶向IL-23的pl9亚基 的抗体已被批准用于治疗用途。 因此，仍然对IL-23抗体存在需求。特别地，对以高亲和性结合至IL-23 (特别地， 人IL-23)的pl9亚基，并且不结合至相关细胞因子家族成员IL-12的p40亚基的IL-23抗 体仍存在需求。更特别地，在此对以高亲和性结合至IL-23的pl9亚基并且不显著展现组 织交叉反应性(特别地，视网膜组织交叉反应性）的IL-23抗体仍存在需求。还对具有促进 开发、生产或配制的药物可接受物理-化学特性的IL-23抗体存在需求。 本专利技术提供了结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其包括轻链和重链，其中轻链包 括轻链可变区（LCVR)并且重链包括重链可变区（HCVR)，其中LCVR包括氨基酸序列IXDR1、 LCDR2 和 LCDR3,并且 HCVR 包括氨基酸序列 HCDR1、HCDR2、HCDR3,其中 LCDR1 是 SEQ ID N0:4, LCDR2 是 SEQ ID N0:5, LCDR3 是 SEQ ID N0:6, HCDR1 是 SEQ ID NO: 1，HCDR2 是 SEQ ID NO:2 和 HCDR3 是 SEQ ID NO:3。 在本专利技术的实施方案中，抗体包括轻链和重链，其中轻链包括轻链可变区（LCVR) 并且重链包括重链可变区（HCVR)，其中LCVR的氨基酸序列是SEQ ID NO: 8,并且HCVR的 氨基酸序列是SEQ ID NO: 7。 在本专利技术的进一步的实施方案中，抗体包括两条轻链可变区（LCVR)和两条重链可 变区（HCVR)，其中每个LCVR的氨基酸序列是SEQ ID N0: 8并且每个HCVR的氨基酸序列是 SEQ ID N0: 7。 在本专利技术的还进一步的实施方案中，抗体包括轻链和重链，其中轻链的氨基酸序 列是SEQ ID N0: 10并且重链的氨基酸序列是SEQ ID N0: 9。 在本专利技术的还进一步的实施方案中，抗体包括两条轻链和两条重链，其中每条轻 链的氨基酸序列是SEQ ID N0: 10并且每条重链的氨基酸序列是SEQ ID N0: 9。 本专利技术提供了结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其包括轻链和重链，其中轻链包 括轻链可变区（LCVR)并且重链包括重链可变区（HCVR)，其中LCVR包括互补决定区IXDR1、 LCDR2和LCDR3,并且HCVR包括互补决定区HCDRUHCDR2和HCDR3,并且其中LCDR1由氨基 酸序列SEQIDN0:4组成，LCDR2由氨基酸序列SEQIDN0:5组成，LCDR3由氨基酸序列SEQ ID N0:6组成，HCDR1由氨基酸序列SEQ ID N0:1组成，HCDR2由氨基酸序列SEQ ID N0:2 组成，并且HCDR3由氨基酸序列SEQ ID NO: 3组成。 本专利技术还提供了结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其包括轻链和重链，其中轻链 包括轻链可变区（LCVR)并且重链包括重链可变区（HCVR)，其中LCVR链包括氨基酸序列SEQ ID N0: 8并且HCVR链包括氨基酸序列SEQ ID N0: 7。 本专利技术还提供了结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其包括轻链和重链，其中轻链 包括氨基酸序列SEQ ID N0: 10并且重链包括氨基酸序列SEQ ID N0: 9。 本专利技术还提供了结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其包括两条轻链和两条重链， 其中每条轻链包括氨基酸序列SEQ ID N0: 10并且每条重链包括氨基酸序列SEQ ID N0: 9〇 本专利技术的抗体的氨基酸序列在下文中提供。 本专利技术还提供了在位于SEQ ID NO: 15的第81位-第99位和第115位-第140 位氨基酸之内的构象表位结合至人IL-23的pl9亚基的抗体。 本专利技术还提供了在位于SEQ ID N0: 15的第81位-第99位和第115位-第140 位氨基酸之内的构象表位结合至人IL-23的pl9亚基的抗体，其中抗体至少接触SEQ ID NO: 15 的氨基酸残基 94P、95S、97L、9本文档来自技高网...
【技术保护点】
结合至人IL‑23的p19亚基的抗体，其包括轻链和重链，其中所述轻链包括轻链可变区（LCVR）并且所述重链包括重链可变区（HCVR），其中所述LCVR包括氨基酸序列LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且所述HCVR包括氨基酸序列HCDR1、HCDR2和HCDR3，其中LCDR1是SEQ ID NO:4、 LCDR2是SEQ ID NO:5、LCDR3是SEQ ID NO:6、HCDR1是SEQ ID NO:1、HCDR2是SEQ ID NO:2并且HCDR3 是SEQ ID NO:3。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：CB贝勒，SW布赖特，DS吉拉尔，KK基克利，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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