一种制备孟鲁司特酸的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备孟鲁司特酸的方法，其包括如下合成路线中的b反应或a反应～b反应：本发明专利技术能实现利用价廉易得的原料、低成本、高收率、简单操作制备孟鲁司特酸及其盐，对实现低成本、规模化制备孟鲁司特酸及其盐具有重要意义和实用价值。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于药物化学

技术介绍
孟鲁司特酸或其药学上可接受的盐可阻断或抑制白细胞H帰的合成及其活性，目 前其市售的为钢盐。孟鲁司特酸或钢盐是由默克首先研发上市的用于治疗15及15岁W上 成人哮喘的预防和长期治疗，其化学结构式如式I所示： 目前关于该化合物的制备，主要有W下几种路线： 欧洲专利EP480717中公开了如下路线： 上述路线是使1-(琉甲基）环丙基己酸甲醋与甲礙醜中间体发生偶联反应得到甲 醋化合物，其中甲礙醜中间体的居基受四氨化喃的保护；水解甲醋化合物W得到相应的游 离酸，其直接转化为孟鲁司特钢盐。因上述方法需要上保护基、去保护基及柱层析分离等复 杂操作，W致终产物的总收率低，不适合工业化生产要求。 欧洲专利EP737186中公开了如下路线： 该路线是使用带有未保护的居基的甲礙醜化合物和1-(琉甲基）环丙基己酸发生 偶联反应，再将二环己胺加入到偶联反应中得到孟鲁司特酸的二环己胺盐，然后用化OH处 理得到孟鲁司特钢盐。由于该路线中使用了易自燃的正了基裡，且偶联反应中所使用的带 有未保护的居基的甲礙醜化合物难于制备，因此此路线也不适合工业化生产要求。 中国专利化200880109004. 6公开了一种在碱性条件下、离子性液体基质中制备 孟鲁司特酸的方法，如下所示： 该方法中所述的偶联反应在离子液存在下反应快速，本专利技术人通过多次试验均未 产生偶联产物。说明该方法可实施性较小，并且由于采用了极易吸水的离子液，使得反应的 操作非常困难，后处理也比较麻烦，另外，离子液体价格昂贵，因此，此方法也不适合工业化 生产。【专利技术内容】 针对现有技术存在的上述问题，本专利技术旨在提供，W 满足孟鲁司特酸或其盐的工业化要求。 为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下： ，包括如下合成路线中的b反应或a反应~b反应：[001引作为优选方案，所述a反应包括如下操作；将式IV化合物溶于有机溶剂A中，然后 在0~4(TC加入有机碱和滴加二苯氧基磯醜氯，再在室温下揽拌反应2~8小时，得到式 III化合物。 作为进一步优选方案，所述的有机溶剂A选自二氯甲焼、甲苯、苯中的至少一种。 作为进一步优选方案，所述的有机碱选自H己胺、二异丙基己胺、4-二甲氨基化 巧、咪哇、化巧中的一种。 作为进一步优选方案，式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:1~1:3。 作为优选方案，所述b反应包括如下操作；将式II化合物溶于有机溶剂B中，然后 在0~4(TC加入碱，于室温下揽拌0. 5~3小时，再加入式III化合物，于室温下揽拌反应 2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、干燥，得到式I化合物。[002引作为进一步优选方案，所述的有机溶剂B选自二甲亚讽、N，N-二甲基甲醜胺、N-甲 基吗啡晰、甲苯、四氨巧喃中的至少一种。 作为进一步优选方案，所述的碱选自氨化钢、氨氧化钢、氨氧化钟、叔了醇钟、叔了 醇钢、叔了醇裡、氨基钢、碳酸钟、碳酸钢、碳酸锥中的一种。作为进一步优选方案，式II化合物与所述碱的摩尔比为1:1~1:6。 本专利技术中所涉及的式IV化合物是合成孟鲁司特酸的重要中间体，可W通过 EP0480717中公开的方法制备得到。 本专利技术中所制备的孟鲁司特酸可通过传统的方法用氨氧化钢、甲醇钢或叔了醇钢 处理制得孟鲁司特钢盐。[002引与现有技术相比，本专利技术具有如下显著效果：①本专利技术避免了采用毒性较大的甲焼礙醜氯，可W实现低毒、高收率的获得孟鲁 司特酸及其盐；②本专利技术避免了采用极易吸水的离子液，使得反应操作简单，适合规模化生产； ⑨本专利技术避免了采用低温反应，对反应的操作要求不高，可W高收率、简单操作实 现制备高纯度孟鲁司特酸。 ④传统的制备孟鲁司特的方法，如中国专利申请公开文本CN1139429A中 采用的化合物；2-(2-(3做-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-甲礙醜 氧基丙基）苯基）-2-丙醇，其不稳定，非常容易消除；而本专利技术中采用的化合物： 2-(2-(3(巧-(3-(2-(7-氯-2-哇晰基）己帰基）苯基）-3-二苯氧基麟醜氧基丙基）苯 基）-2-丙醇在室温下非常稳定，所W本专利技术可W实现高收率的合成孟鲁司特酸。总之，本专利技术能实现利用价廉易得的原料、低成本、高收率、简单操作制备孟鲁司 特酸及其盐，对实现低成本、规模化制备孟鲁司特酸及其盐具有重要意义和实用价值。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步详细说明。[003引实施例1 ;式III化合物的制备将式IV化合物巧Og, 0.Ilmol)溶于200血二氯甲焼中，加入H己胺 (13.Ig, 0. 13mol)，室温下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g, 0. 12mol)，再于室温下揽拌2~8小 时，加入250mL饱和碳酸氨钢水溶液，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥，即得式 III化合物68. 72g，摩尔收率为91. 2%，HPLC纯度为99. 8%。[003引实施例2;式III化合物的制备 将式IV化合物巧Og, 0. 1ImoU溶于200血甲苯中，加入4-二甲基氨基化巧 (26.Sg, 0. 22mol)，室温下滴加二苯氧基磯醜氯（32. 3g，0. 12mol)，再于室温下揽拌2~8小 时，加入250mL饱和碳酸氨钢水溶液，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥，即得式 III化合物70. 3g，摩尔收率为92. 6%，HPLC纯度为99. 6%。 实施例3 ;式I化合物的制备将式II化合物（12.4g，0.08mol)加入到270血二甲亚讽中，在20~25°C下 分批加入叔了醇钢（16.3g,0. 17mol)，室温下揽拌0.5~3小时，再加入式III化合物 (45g，0. 07mol)，然后于室温下揽拌反应2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行 减压浓缩、真空干燥，即得式I化合物37. 5g，摩尔收率为98. 3%，HPLC纯度为99. 4%。[004引实施例4;式I化合物的制备将式II化合物（12. 4g，0.OSmol)加入到250血四氨巧喃中，在0°C分批加入氨化 钢巧.52g，0. 24mol)，室温下揽拌0. 5~3小时，再加入式III化合物（45g，0. 07mol)，然后 于室温下揽拌反应2~8小时，加水浑灭反应，萃取，收集有机相，进行减压浓缩、真空干燥， 即得式I化合物40. 47g，摩尔收率为98. 8%，HPLC纯度为99.3%。[004引实施例5 ;孟鲁司特钢的制备 将式I化合物（40g，0. 068mol)溶于200血甲醇中，加入2克活性炭，室温下揽拌 30min，过滤，室温并在惰性气体保护下向滤液中滴加氨氧化钢的甲醇溶液（2. 73g化OH溶 于95mL甲醇中），揽拌30min后，减压蒸去溶剂，残留物溶于IOOmL甲苯并揽拌15min，再次 减压蒸除溶剂，残留物溶于120mL甲苯中，然后缓慢滴加400mL正庚焼，滴加完毕后再揽拌 211，过滤，固体在80-851：下真空干燥1211，即得孟鲁司特钢38.2旨，摩尔收率为92%，册1(：纯 度为99. 3%。 对比实施例；（中国专利CN101808998B中描述的方法） 将14g漠代正了基-N-甲基化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备孟鲁司特酸的方法，其特征在于，包括如下合成路线中的b反应或a反应～b反应：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，王子坤，
申请(专利权)人：上海迪赛诺化学制药有限公司，上海迪赛诺药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31