本发明专利技术公开了下式3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰-NG-NO2-Arg-Ala-OBzl，公开了它的制备方法、公开了它对肿瘤细胞增殖的抑制作用，公开了它对肿瘤生长的抑制作用，还公开了它的抗血栓活性。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】咪畦并化惦-6-甲醜-氨基酸节醋，其合成，活性及应用 专利
化巧-6-甲醜-NG-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl，涉及它的 制备，涉及它对肿瘤细胞增殖的抑制作用，涉及它对肿瘤生长的抑制作用，进一步涉及它的 抗血栓活性。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
癌症是一组可影响身体任何部位的多种疾病的通称。使用的其它术语为恶性肿瘤 和赏生物。据世界卫生组织统计，癌症是世界上的头号死因之一，尤其是在发展中国家。而 全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。因此，开发新的高效，低 毒，毒副作用小的抗肿瘤药物一直是新药研究的重要课题之一。 随着对肿瘤特性和发病本质的认识，专利技术人曾经公开下式代表的3H-咪哇并化巧-6-甲醜-AA-OBzl(其中AA代表甘氨基酸或其它k氨基酸残基）在1Umol/kg剂量下显示良好的抗肿瘤活性。通过进一步研究专利技术人认识到，在3H-咪哇并化 巧-6-甲醜-AA-OBzl的6-甲醜基和AA-OBzl基之间插入妒-N〇2-Arg残基，不仅可W延缓 它的代谢达到提高抗肿瘤活性的目的，而且可W增加抗血栓活性。血栓是危害肿瘤患者预 后的并发症。通过送种修饰，获得具有抗肿瘤和抗血栓双重活性的化合物，具有良好的临床 应用前景。根据送些认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
化巧-6-甲 醜-NG-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl。 本专利技术的第二个内容是提供制备3H-咪哇并化巧-6-甲 醜-N6-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl的合成方法，该方法包括： (1化-组氨酸在稀硫酸催化下与甲醒进行Pictet-Spengler缩合生成6S-4, 5,6， 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸； (2) 6S-4, 5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸转化为 6S-4, 5,6, 7-四 氨-3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋； (3)6S-4,5,6,7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋用高儘酸钟氧化为 3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋； (4) 3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋在化OH溶液（2脚中皂化成3H-咪哇并 化巧-6-甲酸； 巧)3H-咪哇并化巧-6-甲酸与NG-N〇2-Arg-〇Bzl偶联得到3H-咪哇并化巧-6-甲醜NG-N〇2-Arg-〇Bzl; 巧)3H-咪哇并化巧-6-甲醜-妒-N〇2-Arg-〇Bzl在化OH溶液（2脚中皂 化成3H-咪哇并化巧-6-甲醜-NG-N〇2-Arg ; (7) 3H-咪哇并化巧-6-甲醜-NG-N〇2-Arg与kAla-OBzl偶联得到 3H-咪 哇并化巧-6-甲醜NG-N〇2-Arg-Ala-(ffizl。化巧-6-甲 醜-N6-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl对肿瘤细胞增殖的抑制作用。化巧-6-甲 醜-N6-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl对荷S180小鼠肿瘤生长的抑制作用。本专利技术的第五个内容是评价3H-咪哇并化巧-6-甲 醜-N6-NOz-Arg-Ala-OBzl对SD雄性大鼠的体内抗血栓活性。【附图说明】化巧-6-甲醜-NG-N〇2-Arg-Ala-〇Bzl的合成路线.i) 肥册，&0,H2S04,65°C;U)MeOH，S0Cl2,0°C;iU)DMF，NMM，KMn〇4;iv)化0H，H20,0°C;v)二环 己基碳二亚胺值CO，I-居基苯并H哇（册Bt)，N-甲基吗晰（NMM)，DMF加)化地，H20,0°C; ViU二环己基碳二亚胺值CC)，1-居基苯并H哇（册Bt)，N-甲基吗晰（NMM)，DMF。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。送些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备6S-4, 5,6, 7-四氨-3H-咪哇并化巧-6-駿酸似 冰浴下将15.Og(96.Smmol)k组氨酸置于250血圆底烧瓶中，加入50血蒸傭水， 再逐滴加入3血浓硫酸，揽拌均匀，完全溶解后加入15血甲醒溶液（40% )，6(TC反应8小 时。反应物冷却至室温，用浓氨水在冰浴下调抑至6,有大量无色沉淀析出，过滤。滤饼用 水洗并干燥，得到15g(93% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)167[M+田+。化巧-6-甲酸甲醋（3) 冰浴下在500血茄瓶里加100血甲醇，用恒压漏斗缓慢滴加10血二氯亚讽，1小 时后加入5.0邑(30臟〇1)65-4,5,6,7-四氨-3护咪哇并化巧-6-駿酸似，室温反 应3天后，TLC显示反应完全，反应混合物减压浓缩，残留物加甲醇溶解并减压浓缩。该操 作重复3次得无色泡状固体，再加己離抽干重复3次得无色粉末，最后用甲醇/己離重结晶 得4. 2g(55%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)181[M+田+。 实施例3制备3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（4) 化巧-6-甲酸甲醋，加DMF使溶解。向该溶液中滴加ImLH己胺调抑到8,分H次加入 1.5g(9.4mmol)高儘酸钟。反应6小时后，TLC监测反应完毕。反应物减压浓缩至干，得到 的黑色固体用INHCl溶液溶解，冰浴下滴加2N化OH溶液调抑到7,析出大量无色固体。该 固体W二氯甲焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.93g(66.4% )标题化合物，为无色固 体。ESI-MS(m/z) 177+。化巧-6-駿酸巧） 冰浴下在100血茄瓶里力日3血化OH溶液（1. 5脚，IOmin后力日入 0. 93g巧.3mmol)3H-咪哇并化巧-6-甲酸甲醋（4)，反应1小时后TLC显示反应 完毕，冰浴下向反应液中滴加2NHCl溶液调抑到7,析出大量无色固体。该固体W二氯甲 焼/甲醇为洗脱剂用硅胶柱纯化，得〇.56g(65%)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ z)163+。实施例5制备3H-咪哇并化巧-6-甲醜-L-NG-N〇2-Arg-〇BzU6)化巧-6-駿酸于100血茄形瓶中，加 入20mLDMF。在冰浴和揽拌下依次加入211mg(l. 6mmol)册化及333mg(l. 6mmol)DCC，活 化 30min。称取 676mg(l. 4mmol)Tos?NG-N〇2-Arg-〇Bzl于 25血小H角瓶中，用DMF溶解 后，用NMM调抑至7,然后将该溶液滴加至茄形瓶的反应液中，最后用NMM调反应液抑值 至8。室温反应过夜，TLC显示反应完毕后，反应混合物减压浓缩至干，残留物加50血二氯 甲焼溶解，过滤除去二环己基脈值CU),滤液层依次用饱和胞肥化水溶液（20mLX3)和饱 和化Cl水溶液（20血X3)各洗3遍，己酸己醋层用无水化Clz干燥，过滤，滤液减压浓缩 至干，得到的黄色油状物经硅胶柱层析纯化（二氯甲焼/甲醇为洗脱剂），得到的淡黄色 固体，经二氯甲焼/石油離重结晶得200mg(37% )标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/ e)454D化=12. 2(c= 0. 12,甲醇）.Ih-NMR巧OOMHz，DMS0-de)6/ ppm= 13. 19 (s,IH) ,9. 04(s,2H) ,8. 57 (s,IH) ,8. 52 (s,IH) ,8. 26 (s,IH), 7. 44 (m, 5H),本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的3H‑咪唑并[4，5‑c]吡啶‑6‑甲酰‑NG‑NO2‑Arg‑Ala‑OBzl。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，彭玉龙，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11
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