双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型组成比例

该专利公开了用于预防和治疗涉及钙或磷酸盐代谢或其它相关疾病的二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂。制剂剂型可以是胶囊，片剂，或其它控制释放药物输送系统，或含有这种二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂的药物器械。本发明专利技术的一个主要目的是通过提供自乳化制剂以潜在地改善二膦酸盐或二膦酸化合物的生物利用度，避免胃肠道副作用。

【技术实现步骤摘要】
双膦酸盐的自乳化配方和相关剂型
本专利技术涉及了用于预防和治疗关于钙或磷酸盐代谢或其他疾病的二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂，属于医药领域。制剂剂型可以是胶囊，片剂，或其它控制释放药物输送系统，或含有这种二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂的药物器械。
技术介绍
二膦酸盐或“双膦酸”被用于涉及骨吸收，钙代谢和磷酸盐代谢，包括疾病的诊断和治疗，包括但不限于，骨质疏松症，佩吉特病，假体周围骨损失或骨溶解，转移性骨病，高钙血症恶性肿瘤，多发性骨髓瘤，牙周病，和牙齿脱落。这类化合物包括1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(羟乙二膦酸，其盐被称为“依替膦酸”)，1，1-二氯-1，1-二膦酸(氯膦酸，其盐是称为“氯膦酸盐”)，3-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸，其盐被称为“帕米膦酸”)，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸，其盐被称为“阿仑”)，6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸，它的盐被称为”奈立膦酸盐“)，(4-氯苯基)-硫甲烷-1，1-二膦酸(替鲁膦酸，它的盐被称为“替鲁膦酸盐”)，2-(3-吡啶基)-1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸，其盐的被称为“利塞膦酸钠”)，环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸，它的盐被称为“英卡膦酸盐”)，1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)-亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，它的盐被称为“伊班膦酸盐”)，3-(二甲基氨基)-1-羟基亚1，1-双膦酸(奥帕膦酸，它的盐被称为“奥帕膦酸盐”)，[2-(2-吡啶基)-亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸酸，盐其被称为“吡膦酸盐”)和1-羟基-2-(1氢-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸，其盐的被称为”唑来膦酸盐“)。虽然双膦酸盐或二膦酸是有效的治疗作用，药物的口服给药会有是胃肠道不良反应，特别是刺激食道的问题。氨羟二磷酸二钠已与食管溃疡相关联，阿仑酸盐也会导致这个问题，尽管是在较小的程度上。即使是利塞膦纳，因为它的效力较高，可以给予相对低的剂量，但许多患者仍抱怨胃灼热和食管灼烧感。勒夫等。(1994)OsteoporosisInternational4：320-322；DeGroenetal.(1996)，N.Eng.J.Med.335(124)：1016-1021；Castelletal.(1996)N.Eng.J.Med.335(124)：1058-1059；andLiebermanetal.(1996)N.Eng.J.Med.3(124)：1069-1070.)。尽管已经做了努力研究来减少二膦酸盐的胃肠道不良反应，还是有改善含有这类活性药物剂型的持续需求，以达到减小不期望的副作用和提高患者的依从性。所述二膦酸盐或双膦酸是易溶于水的，在小肠的pH值中具有很强的极性结构和强的负电荷，也会与钙离子和其他二价阳离子在肠腔形成不溶性的配合物。所有这些特征导致了双膦酸盐或二膦酸非常低的口服生物利用度的问题。在大多数情况下，二膦酸盐或二膦酸的生物利用度通常为小于1％和高度可变不一致。下列参考文献可以为本专利技术提供有用的背景信息：美国专利号4621077描述双膦酸作为治疗剂，所述酸包括阿仑，二氟甲烷双膦酸，和5-氨基-1-羟基戊烷-1，1-双膦酸。美国专利号5358941和5681590描述的二膦酸和盐的立即释放片剂，可用于涉及钙或磷酸盐代谢，例如，治疗和预防骨吸收，尤其骨质疏松症，佩吉特病，恶性高钙血症和转移性骨病疾病紊乱的治疗。美国专利号7704977B2描述双膦酸盐以组合方式包括二膦酸盐与一种增强剂的口服剂型，以提高肠丙递送双膦酸酯。所述固体口服剂型是优选的控释剂型形式，如延迟释放剂型。美国专利号2012/0322767A1描述双膦酸盐和维生素D高浓度的药物制剂，向肌肉和皮下注射间断给药，用于治疗骨和骨骼系统疾病，骨质疏松症特别和敏感的癌症。美国专利号2004/0147484A1介绍与双膦酸盐组合的化合物。这些化合物非常适合用于与二膦酸盐形成非共价的混合物，以口服给药于动物。美国专利号6372728B1描述的至少一种二膦酸和吸收增强剂，包括中链甘油酯或中链甘油酯的混合物的药物制剂。美国专利号5735810描述了一种用于电导递送双膦酸酯到治疗剂量范围的方法和装置，患者在一段时间内可以避免发生骨质疏松症和其它骨代谢疾病。美国专利号8535718B2描述了一种口服剂型，其中包含利塞膦酸及其盐；乙二胺四乙酸(EDTA)或其药学上可接受的盐；和延迟释放机制在胃肠道下部来递送利塞磷酸和EDTA。美国专利号2006/0210639A1描述了具有2000nm的平均粒径和至少一种表面稳定剂的纳米颗粒的双膦酸盐的组合物。该组合物可用于治疗哺乳动物的骨吸收。
技术实现思路
已发表的文献集中于制备固体或半固体制剂，其释放的二磷酸到消化道时直接与胃或肠的流体混合。没有人报道二膦酸配合物的自乳化制剂在与胃或肠流体接触后自发相变的自乳化。相转变允许复合的活性二膦酸保持嵌入乳剂囊泡中，并且缓慢的释放到体内介质中，例如胃液或肠液。自乳化制剂和控释系统修改活性二膦酸和消化道之间的相互作用，这又减轻了不期望的见到的其它制剂的刺激性，并且可以潜在提高二膦酸药物生物利用度。因此，本专利技术的一个主要目的是通过提供自乳化制剂以潜在地改善二膦酸盐或二膦酸化合物的生物利用度，以解决现有技术中的上述需要。本专利技术的另一目的是提供一种双膦酸盐或二膦酸化合物自乳化制剂，在使用中避免胃肠副作用。本专利技术的另一个目的是提供双膦酸盐或二膦酸化合物在固体载体包括片剂，囊片剂，膜剂，或其它固体剂型。本专利技术的另一个目的是提供一个双膦酸盐或二膦酸化合物胶囊的剂型，包括但不限于硬胶囊或软胶囊，容纳药物可以是固体，液体，或半固体载体。本专利技术的另一个目的是提供由一个控制或延迟药物释放装置的这样的剂型。其它目的，优点，和本专利技术的新颖特征将部分阐述于下面的说明。并且本领域技术人员经过阅读研究本专利技术专利后，可以理解，或者可以通过本专利技术的实践而得知本专利技术。一般来说，双膦酸化合物具有分子式(I)的结构其中R1选自氢化，羟基，烷氧基和卤素组成的组中，R2选自卤素，-(CH2)m-NR3R4，-(CH2)n-R5，-O-R6和-S-R7，其中m是在0至8以下的范围内的整数，n是在1至4范围内的整数包容，R3和R4是独立的氢化或烷基，或一起形成C5-C7环状基团，R5，R6，和R7均为独立地芳基(包括杂芳基)，并且可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，例如卤素，特别是氯取代的。载体是基本上非水液体或半固体，其中活性剂被溶解或悬浮，并且可以是一种溶剂，表面活性剂，或它们之间的组合。在本专利技术的又一个方面，是为使用药学上可接受的双膦酸盐，二膦酸，水合物和其它衍生物，为治疗患者提供了一种方法。所述方法包括在有效的给药方案的范围内，给与患者如上所述的药物制剂，即片剂，胶囊，肠溶包衣胶囊，或控制药物释放装置。该病条件一般包括钙或磷酸盐代谢与骨吸收有关的疾病，如骨质疏松症，佩吉特病，假体周围骨质流失，溶骨，恶性高钙血症，转移性骨病，多发性骨髓瘤，和牙周病，还有其他疾病如癌症等。专利技术详述一.定义与命名在本专利技术制剂和使用方法在公开和描述之前，应该阐明和理解的是，除非另有说本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有自乳化系统的药物制剂，其特征在于含有二膦酸，二膦酸盐，它们的衍生物，或它们各种的盐形式，这些所含的二膦酸活性成分可以单独用于或与其它活性成分组合用于这种自乳化系统的制备。

【技术特征摘要】
1.一种基于离子配对的自乳化制剂，其特征在于，基于制剂总重量，含有：0.1％至20％的二膦酸或二膦酸盐，0.1％至40％的离子配位赋形剂，5％至30％的表面活性剂和辅表面活性剂，20％至60％的溶剂和助溶剂，其中，所述的二膦酸或二膦酸盐与离子配位赋形剂相互作用形成二膦酸离子配对复合物，所述的离子配位赋形剂选自阳离子或两性离子的脂质或聚合物。2.权利要求1的自乳化制剂，其特征在于：自乳化制剂中包括的溶剂和助溶剂，用来溶解药物和帮助形成乳液。3.权利要求2的自乳化制剂，其特征在于：溶剂和助溶剂选自多元醇，聚多元醇，多元醇或聚多元醇的酯或醚，以及油类。4.权利要求1的自乳化制剂，其特征在于：自乳化制剂中包括的表面活性剂和辅表面活性剂，来协助自乳化成乳液。5.权利要求4的自乳化制剂，其特征在于：表面活性剂和辅表面活性剂是阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性离子表面活性剂，或非离子表面活性剂和辅表面活性剂。6.权利要求1的自乳化制剂，其特征在于：用离子配位赋形剂和二膦酸盐或二膦酸形成复合物，协助二膦酸盐或二...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁旭东，惠峪，张田，
申请(专利权)人：袁旭东，惠峪，张田，
类型：发明
国别省市：浙江;33