表儿茶素及相关多酚的新类似物制造技术

本发明专利技术提供了表儿茶素及相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方法、包含这些化合物的组合物、及其使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了表儿茶素和相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方 法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
技术介绍
多酚类天然产物由于其多种生物活性、其在食物中的存在、及其因此与人类健康 的相关性而当前受到关注。多酚类天然产物在其芳香环上具有两个或更多个羟基。 代表性实例包括：(-)-表阿夫儿茶精（(-)-印iafzelechin)、（+)-儿茶素、（-)-表 儿茶素、（-)_没食子儿茶素、（-)_表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯以及两种 3-(30-甲基）-没食子酸酯，其在本文中统称为"儿茶素"。（+)-儿茶素、（-)-儿茶素、 ( +)_表儿茶素和（_)_表儿茶素是黄烧_3_醇类。 这些黄酮醇类存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，并且已发现其在治疗如 下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中 的急性缺血性事件、肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预导致的损伤，包 括但不限于冠状动脉旁路移植（coronary artery bypass grafting，CABG)术和动脉瘤修 复；癌症；以及代谢性疾病、糖尿病和其他这样的疾病。 虽然这样的多酚（包括儿茶素和表儿茶素）被广泛使用，但是其具有一些缺点，例 如低效力、不期望的药物效应动力学和药物代谢动力学特征。因此，需要改善多酚的效力、 药物效应动力学和药物代谢动力学特征。 -种实现这种效果的方法是获得表儿茶素的新类似物。可使用多酚的类似物以降 低或消除代谢物、提高母体药物的半衰期、降低实现期望效果所需的给药次数和/或创造 更有效和/或安全的药物。 专利技术目的 本专利技术的目的是提供新多酚类似物及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及式（I)的新多酚类似物。其中， A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ; B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12; R1至Rw独立地为氢、氘、NH2、F、C1、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级 非环状或环状酰基、-C〇-〇R n、-〇C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、-C0R n、-CRnR12、-〇-C〇-Rn、-CRnR 12、-0 -C0-NRnR12、0C0NHCHRnR 12、-0CRnR12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选 地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR 11、NRnR12、C00R11、C0NRnR 12、0C0RnR12、0C0NRnR12、0S0 3Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代； 当任意两个相邻的R1至R 1(]为OH或NHR 11时，其可另外通过CR nR12、-(C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-连接在一起；其中 η = 1 至 2 ; Rn和R 12独立地为氢，0Η，卤素，C16烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自Ν、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代； 或者A和R6可形成肟； R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个 R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环； 其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式（+)或顺式（_)或者两者的混合物。换言 之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。 专利技术详述 因此，本专利技术涉及式（I)的新多酚类似物。 其中， A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ; B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12; R1至Rw独立地为氢、氘、NH 2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级 非环状或环状酰基、-C〇-〇Rn、-〇C〇-〇R n、-C0-NRnR12、-C0Rn、-CRnR 12、-〇-C〇-Rn、-CRnR12、-0 -C0-NR nR12、0C0NHCHRnR12、-0CRnR 12、-0-C0-RnR12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选 地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NRnR12、COOR 11、C0NRnR12、0C0RnR12、0C0NR nR12、0S03Rn、 OSO2NR11R' NRnS02NR12、NR11SO3R 12取代； 当任意两个相邻的R1至R 6为OH或NHR 11，其可另外地通过CRnR12、- (C = 0) n、-CO(CH2)n-、-C = S、C = NR12或-OSO3-连接在一起；其中 η = 1 至 2。 Rn和R 12独立地为氢，0Η，卤素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代； 或者A和R6可形成肟； R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个 R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环； 其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式（+)或顺式（_)或者两者的混合物。换言 之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。 式I的本专利技术的新多酚类似物也可如式II的化合物所示； 其中 A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl ; B 独立地为 A 或羟基、OR11、NR11R12; 札至 R 7和 R 9独立地为 H、D、NH 2、F、C1、羟基、-C〇-〇Rn、-C0-NRnR12、0C0NHCHR nR12、 _C0Rn、_CR nR12、_0_C0_Rn、 _CRnR12、_0_C0 _NRn_R12、_0CR nR12、_0_C0_RnR 12; Rn和R 12独立地为氢，0H，卤素 ，C i 6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、 支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C 16烷氧基，COOR13, CH2COOR13, C (R13) 20C0R13, C (R13) 20C00R13, C (R13) 20C0N (R13) 2, C (R13) 2N (R13) COOR13或卤代烷基，芳基，被取 代的芳基，或者Rn和R 12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、0或S中的一个 或两个环杂原子的5至7元环，其任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的新表儿茶素多酚类似物：其中A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、‑CO‑OR11、‑OCO‑OR11、‑CO‑NR11R12、‑COR11、‑CR11R12、‑O‑CO‑R11、‑CR11R12、‑O‑CO‑NR11R12、OCONHCHR11R12、‑OCR11R12、‑O‑CO‑R11R12、‑CO‑氨基酸或‑CO‑羟基酸；其可以任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；当任意两个相邻的R1至R10为OH或NHR11时，其另外地通过CR11R12、‑(C＝O)n、‑CO(CH2)n‑、‑C＝S、C＝NR12或‑OSO3‑连接在一起；其中n＝1至2；R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1‑6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1‑6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；或者A和R6可形成肟；R13独立地为氢、低级直链或支链烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(‑)或者两者的混合物，换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：松迪普·杜加尔，迪内希·马哈詹，库马尔·桑托什·拉伊，萨布吉特·辛格，伊什瓦·拉凯什·帕蒂尔，
申请(专利权)人：斯法尔制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN