5-溴-靛玉红制造技术

本文尤其公开使用5-Br-靛玉红衍生物用于治疗癌症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-溴-靛玉红相关申请的交叉引用本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请第61/783,290号的权益。专利技术背景癌症是全世界范围内的主要致死原因。在2008年，估计癌症占全世界死亡人数的13％。在男性中，肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌是最常见的癌症形式，且在2008年占男性所有癌症的40％。同一年，乳腺癌、结肠直肠癌和宫颈癌占女性所有癌症的超过40％。总之，肺癌是最常见的癌症。蛋白激酶参与许多信号转导和其他细胞过程。已发现，激酶活性失调(disregulation)与许多种形式的癌症有关。本文尤其公开能够调节不同激酶或单一激酶的靛玉红衍生物，它们为所属领域内的这些问题和其他问题提供解决方案。专利技术概要本文尤其提供化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式：在式(I)化合物中，L是键或取代或未取代的亚烷基。R1是氢、卤素、-CX13、-OCX13、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-C(O)OR4、-CONH2、-NO2、-SH、-NHNH2、-NR2R3、-OR4、-SR4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。X1独立地为卤素。R2和R3独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。R2和R3任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。R5和R6独立地为氢、卤素、-CX23、-OCX23、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-C(O)OR9、-CONH2、-NO2、-SH、-NHNH2、-NR7R8、-OR9、-SR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。X2独立地为卤素。R7和R8独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，其中R7和R8任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基。R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。本文也提供包含药学上可接受的赋形剂和如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(例如，式(I)或式(II)化合物，包括其实施方案)的药物组合物。在另一方面中，提供一种通过施用有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(包括其实施方案)治疗癌症的方法。在另一方面中，提供一种调节与疾病有关的蛋白质的水平、活性或功能的方法。该方法包括使蛋白质与有效量的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐(包括其实施方案)接触。附图简述图1.5-溴靛玉红-3'-肟衍生物(5BIOD)的结构。图2.5BIOD对人类癌细胞存活率的影响；进行MTS测定，得到细胞存活率；将人类A549非小细胞肺癌(A)、MDA-MB-231和MDA-MB-468乳腺癌(B)、A2058黑色素瘤(C)、DU145前列腺癌(D)、SKOV3卵巢癌(E)、T315IAbl突变体KCL-22CML(F)和MIA-PaCa2胰腺癌(G)细胞接种在96-孔板(就实体肿瘤细胞系而言是5000/孔，且就CML细胞系而言是10000个细胞/孔)中，在37℃下于5％(v/v)CO2中孵育过夜，并暴露至浓度为1μM或10μM的5BIOD达48h；使用DMSO作为媒介物对照；通过四唑鎓(tetrazolium)转化为它的甲臜染料来测定细胞存活率，并在490nm下用自动ELISA平板读数器测量吸光度；一式四份地进行每个实验。图3.化合物1276和1289降低SKOV3卵巢癌细胞的存活率；如图2中所述进行MTS测定，得到细胞存活率；测定IC50值；一式四份地进行每个实验。图4.化合物1289和810对卵巢癌细胞和胰腺癌细胞的存活率的影响；(A).化合物1289(5-溴靛玉红-3'-肟衍生物)和化合物810(6-溴靛玉红-3'-肟衍生物)的结构。如图3中所述，在SKOV3卵巢癌细胞(B)和胰腺癌细胞(C)中利用MTS测定测定IC50值；一式四份地进行每个实验。图5.化合物#1276和#1289的体外激酶概述。图6.5-溴靛玉红-3'-肟衍生物(5BIOD)的结构。图7.本文所述化合物对人类癌细胞的存活率的影响。A)对A2058黑色素瘤细胞的影响；B)对DU145前列腺癌细胞的影响。图8：化合物1281(左图)和1289(右图)对A549肺癌SQ异种移植物的疗效。专利技术详述本文所使用的缩写具有它们在化学和生物领域内的常规含义。本文所述化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化合价的标准规则构建。当取代基通过其从左到右书写的常规化学式说明时，它们同等地涵盖从右到左书写结构所得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。除非另有说明，否则术语“烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指直链(即，未支化)或支化碳链(或碳)或者其组合，它们可以是完全饱和、单-或多不饱和，且可包括单价、二价和多价基团，具有指定数量的碳原子(即，C1-C10意指一至十个碳)。烷基是未环化链。饱和烃基的实例包括(但不限于)以下基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。烷氧基是经由氧接头(-O-)附接至分子的剩余部分的烷基。除非另有说明，否则术语“亚烷基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，其中本专利技术中优选的是那些具有10个或更少碳原子的基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链较短的烷基或亚烷基基团，通常具有八个或更少碳原子。除非另有说明，否则术语“亚烯基”自身或作为另一取代基的一部分意指衍生自烯烃的二价基团。除非另有说明，否则术语“杂烷基”自身或与另一术语组合意指稳定直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子，且其中氮原子和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N、P、S、B、As和Si可位于杂烷基的任一内部位置处或位于烷基附接至分子的剩余部分的位置处。杂烷基是未环化链。实例包括(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式：其中L是键或者取代或未取代的亚烷基；R1是氢、卤素、‑CX13、‑OCX13、‑CN、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑C(O)OR4、‑CONH2、‑NO2、‑SH、‑NHNH2、‑NR2R3、‑OR4、‑SR4、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X1独立地为卤素；R2和R3独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，其中R2和R3任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；R5和R6独立地为氢、卤素、‑CX23、‑OCX23、‑CN、‑OH、‑NH2、‑COOH、‑C(O)OR9、‑CONH2、‑NO2、‑SH、‑NHNH2、‑NR7R8、‑OR9、‑SR9、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；X2独立地为卤素；R7和R8独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基，其中R7和R8任选地连接在一起形成取代或未取代的杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；且R9是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/783,2901.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其具有下式：其中L是取代或未取代的亚烷基；R1是-NR2R3；R2和R3连接在一起形成取代或未取代的3至8元杂环烷基；并且R5和R6为氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是未取代的亚烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中L是未取代的C2-C4亚烷基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中L是未取代的C1-C4亚烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中L是未取代的C2亚烷基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成未取代的3至8元杂环烷基。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成取代的3至8元杂环烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成被R23取代的3至8元杂环烷基，其中R23独立地为取代或未取代的烷基或者取代或未取代的杂烷基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R23独立地为取代或未取代的C1-C8烷基或者取代或未取代的2至8元杂烷基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成取代或未取代的吡咯烷基。11.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3连接在一起形成取代或未取代的哌嗪基。12.根据权利要求1所述的化合物，其包含一个质子化的氮阳离子。13.根据权利要求1所述的化合物，其包含多个质子化的氮阳离子。...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·约韦，S·南，D·霍内，J·谢，A·L·斯卡拉特苏尼什，M·克里特萨尼达，N·加博里奥科拉尔，
申请(专利权)人：希望之城，雅典国立卡波蒂斯坦大学，
类型：发明
国别省市：美国;US