分析物浓度测定的系统误差补偿技术方案

在分析物分析期间，误差可以由用来进行分析的生物传感器系统以及由生物传感器的测量装置测量的输出信号中的误差引入分析中。对于参考样本，可以通过相对误差的测定来测定系统误差。然而，在利用生物传感器系统的测量装置分析测试样本期间，真实的相对误差不可能是已知的。在分析期间测定的伪参考浓度可以用于代替真实的相对误差。本发明专利技术引入用于代替真实的相对误差的在分析期间测定的伪参考浓度的测定并且使用锚参数来补偿分析测定的伪参考浓度中的系统误差。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分析物浓度测定的系统误差补偿相关申请的参照本申请要求于2013年3月14日提交的专利技术名称为“通过系统误差和信号误差的关联的分析物浓度测定的补偿”的美国临时申请No.61/781,950的权益，其全部内容通过引用的方式并入本文。
技术介绍
生物传感器系统提供对诸如血液、血清、血浆、尿、唾液、细胞间液或细胞内液等生物流体样本的分析。通常，该系统包括分析存在于测试传感器中的样本的测量装置。该样本通常为液态形式并且除了为生物流体之外，还可以是生物流体的衍生物，例如提取物、稀释物、滤出液或复原沉淀。由生物传感器系统进行的分析测定生物流体中诸如乙醇、葡萄糖、尿酸、乳酸酯、胆固醇、胆红素、游离脂肪酸、甘油三酸酯、蛋白质、酮类、苯丙氨酸或酶等一种或多种分析物的有无和/或浓度。例如，糖尿病患者可以使用生物传感器系统来测定血液中的A1c或葡糖糖水平以调节日常饮食和/或用药。在含有血红蛋白(Hb)的血液样本中，可以测定总血红蛋白(THb)和糖化血红蛋白(HbA1c)的有无和/或浓度。HbA1c(A1c％)是糖尿病患者葡萄糖控制状态的反映，提供对在测试之前三个月的平均葡萄糖控制的深入认识。对于糖尿病病人来说，A1c％的精确测量有助于测定在比由血糖水平的瞬时测量提供的期间更长的时期内患者用日常饮食和/或用药对血糖水平控制得有多好。瞬时血糖测量不表示当进行测量时之外的血糖控制。生物传感器系统可以设计成分析一种或多种分析物并且可以使用不同体积的生物流体。一些系统可以分析例如体积为0.25～15微升(μL)的一滴血液。生物传感器系统可以使用台式、便携式等测量装置来实现。便携式测量装置可以手持并且允许确认和/或量化样本中的一种或多种分析物。便携式测量系统的例子包括Tarrytown,NewYork的BayerHealthCare的计量仪，而台式测量系统的例子包括可从Austin,Texas的CHInstruments得到的电化学工作站。生物传感器系统可以利用光学和/或电化学方法来分析生物流体。在一些光学系统中，分析物浓度通过测量与光可确认的样品相互作用或被光可确认的样品吸收的光来测定，例如该光可确认的样品为分析物或从与分析物反应的化学指示剂形成的反应或产物。在其他光学系统中，化学指示剂响应于当被激发光束照亮时的分析物发荧光或发射光。该光可以转换成诸如电流或电位等电输出信号，可以对其进行与来自电化学系统的输出信号类似的处理。在任一光学系统中，该系统测量光并且使光与样本的分析物浓度相关联。在光吸收光学系统中，化学指示剂产生吸收光的反应产物。可以将诸如四唑等化学指示剂与诸如心肌黄酶等酶一起使用。四唑通常响应于分析物的氧化还原反应形成甲臜(发色团)。来自光源的入射输入光束朝向样本照射。该光源可以是激光器和发光二极管等。入射光束可以具有选定为由反应产物吸收的波长。随着入射光束穿过样本，反应产物吸收一部分的入射光束，因而减弱或降低入射光束的强度。入射光束可以从样本反射回来或透过样本到达检测器。检测器聚集并测量减弱的入射光束(输出信号)。被反应产物减弱的光的量为样本中分析物的浓度的指示。在光产生光学系统中，化学指示剂响应于分析物的氧化还原反应发荧光或发射光。检测器聚集并测量所产生的光(输出信号)。由化学指示剂产生的光的量为样本中分析物的浓度的指示并且表示为来自检测器的电流或电位。利用反射率的光学系统的一个例子是测定血液中A1c血红蛋白浓度的层流A1c％系统。这些系统利用其中将血液引入生物传感器系统的测试传感器(在那里其与试剂反应然后沿着试剂膜流动)的免疫测定化学。当被血液接触时，A1c抗体包被的彩珠释放并与血液一起移动到检测区1。由于血液样本中的A1c和检测区1中的存在的A1c肽之间对彩珠的竞争，而使得没有附着到A1c抗体上的彩珠在区1被捕获，因而从反射率的变化检测为A1c信号反射率。血液样本中的总血红蛋白(THb)也与其他血液处理试剂反应并向下游移动到检测区2中，在那里以不同的波长对其进行测量。对于血液样本中的A1c浓度的测定，反射率信号与A1c分析物浓度(A1c％)成正比，但是受到血液THb含量的影响。然而，对于THb测量，区2中的反射率与血液样本的THb(mg/mL)成反比，但是不会明显受到血液A1c含量的影响。在电化学系统中，样本的分析物浓度从当向样本施加输入信号时由分析物的氧化/还原或氧化还原反应产生的电信号或响应于分析物浓度的可测量物质测定。输入信号可以是电位或电流并且可以是恒定的、可变的或其组合(例如当施加具有DC信号偏移的AC信号时)。输入信号可以作为单脉冲或以多个脉冲、多个序列或多个周期施加。酶或类似物质可以添加到样本中以加强氧化还原反应期间来自分析物的电子转移。酶或类似物质可以与一种分析物反应，因而提供与所产生的输出信号的一部分的特异性。氧化还原介体可以用作可测量物质以维持酶的氧化状态和/或协助来自分析物的电子转移到电极。因此，在氧化还原反应期间，酶或类似物质可以在分析物和氧化还原介体之间转移电子，同时氧化还原介体在其本身和测试传感器的电极之间转移电子。电化学生物传感器系统通常包括具有与测试传感器的电导体连接的电触头的测量装置。该导体可以由诸如固体金属、金属浆料、导电碳、导电碳浆和导电聚合物等导电材料制成。电导体与工作电极和对电极连接，并且取决于测试传感器的设计可以与延伸到样本储器中的参比电极和/或其他电极连接。一个或多个电导体也可以延伸到样本储器中以提供电极未提供的功能性。在许多生物传感器系统中，测试传感器可以适于在活的有机体的外部、内部或部分在其内部使用。当在活的有机体的外部使用时，生物流体的样本可以引入测试传感器中的样本储器中。测试传感器可以在引入用于分析的样本之前、之后或期间放置在测量装置中。当在活的有机体内部或部分在其内部使用时，测试传感器可以连续浸没在样本中或样本可以间歇地引入测试传感器中。测试传感器可以包括部分地隔离一体积的样本的储器或对样本开放。当对样本开放时，测试传感器可以采取与生物流体接触地放置的纤维或其他结构的形式。类似地，样本可以连续流经测试传感器(例如针对连续监测)或被中断(例如针对间歇监测)以进行分析。电化学生物传感器系统的测量装置通过电触头向测试传感器的电导体施加输入信号。电导体通过电极将输入信号传递到样本储器中存在的样本中。分析物的氧化还原反应响应于输入信号产生电输出信号。来自测试传感器的电输出信号可以是电流(通过安培法或伏安法产生的)、电位(通过电位测定法/电流测定法产生的)或蓄积的电荷(通过电量分析法产生的)。该测量装置可以具有测量输出信号并使输出信号与样本中一种或多种分析物的有无和/或浓度相关联的处理能力。在电量分析法中，向样本上施加电位以使分析物彻底地氧化或还原。在美国专利No.6,120,676中描述了利用电量分析法的生物传感器系统。在安培法中，将恒定电位(电压)的电信号施加到测试传感器的电导体，同时测量的输出信号是电流。在美国专利No.5,620,579、5,653,863、6,153,069和6,413,411中描述了利用安培法的生物传感器系统。在伏安法中，将变化电位的电信号施加到生物流体的样本上，同时测量的输出是电流。在门控安培法和门控伏安法中，如分别在WO2007/0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种测定样本中分析物浓度的方法，包括：从样本生成至少一个输出信号；从所述样本测量至少一个分析物响应输出信号；从所述至少一个分析物响应输出信号测定伪参考浓度值，其中伪参考浓度值用于代替真实的相对误差；响应于所述伪参考浓度值测定至少一个锚参数，其中所述至少一个锚参数补偿系统误差；将所述至少一个锚参数结合到补偿关系中；和响应于所述补偿关系测定所述样本的最终补偿的分析物浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.14 US 61/781,9501.一种测定样本中分析物浓度的方法，包括：从样本生成至少一个输出信号；从所述样本测量两个未补偿的分析物响应输出信号；从所述两个未补偿的分析物响应输出信号测定伪参考浓度值，所述伪参考浓度值用于代替真实的相对误差，并且通过针对所述两个未补偿的分析物响应输出信号中的每个测定初始分析物浓度和对所述两个未补偿的分析物响应输出信号的初始分析物浓度求平均来测定；响应于所述伪参考浓度值的测定，针对所述两个未补偿的分析物响应输出信号中的每个测定锚参数，所述锚参数补偿系统误差并且根据包含标准化关系和标准化参考相关性的校准信息来测定；将所述锚参数结合到提供用于系统误差的补偿的补偿关系中；和响应于所述补偿关系测定所述样本的最终补偿的分析物浓度。2.如权利要求1所述的方法，其中所述测定伪参考浓度值包括：从所述两个未补偿的分析物响应输出信号中每个的初始分析物浓度测定平均信号；和将所述平均信号转换成伪参考浓度值。3.如权利要求1所述的方法，其中所述锚参数包括第一锚参数和第二锚参数，所述锚参数的测定包括：响应于伪参考浓度值和标准化参考相关性测定伪参考信号；响应于第一标准化输出信号值和伪参考信号测定第一锚参数，第一标准化输出信号值响应于第一未补偿的分析物响应输出信号和标准化关系；和响应于第二标准化输出信号值和所述伪参考信号测定第二锚参数，第二标准化输出信号值响应于第二未补偿的分析物响应输出信号和标准化关系。4.如权利要求3所述的方法，其中第一锚参数包括第一信号锚参数＝(NRosv1-NRPseudo)/NRPseudo，其中NRosv1是第一标准化输出信号值，NRPseudo是伪参考信号值；和其中第二锚参数包括第二信号锚参数＝(NRosv2-NRPseudo)/NRPseudo，其中NRosv2是第二标准化输出信号值，NRPseudo是伪参考信号值。5.如权利要求1所述的方法，其中所述锚参数包括第一锚参数和第二锚参数，第一锚参数包括第一浓度锚参数＝(从第一输出信号测定的初始分析物浓度-伪参考浓度值)/伪参考浓度值，第二锚参数包括第二浓度锚参数＝(从第二输出信号测定的初始分析物浓度-伪参考浓度值)/伪参考浓度值。6.如权利要求3或4所述的方法，还包括：测定两个未补偿的分析物响应输出信号和至少两个量化的外来刺激值之间的标准化关系；从至少一个外来刺激响应输出信号测定所述量化的外来刺激值；从至少一个参考样本测量外来刺激响应输出信号；和测定参考样本的参考样本分析物浓度和至少两个参考分析物响应输出信号之间的参考相关性；测定至少两个标准化分析物响应输出信号和参考样本分析物浓度之间的标准化参考相关性；和从参考分析物响应输出信号和标准化值测定标准化分析物响应输出信号。7.如权利要求6所述的方法，其中测定所述标准化关系包括在单个选定的分析物浓度下向所述参考分析物响应输出信号和所述量化的外来刺激值应用标准化关系回归技术，测定所述标准化参考相关性包括向所述标准化分析物响应输出信号和参考样本分析物浓度应用标准化参考相关性回归技术。8.如权利要求6所述的方法，还包括：从所述外来刺激响应输出信号测定至少两个第二量化的外来刺激值；测定所述标准化分析物响应输出信号和所述第二量化的外来刺激值之间的第二标准化关系；从所述标准化分析物响应输出信号和第二标准化值测定至少两个第二标准化分析物响应输出信号；和测定所述第二标准化分析物响应输出信号和所述参考样本分析物浓度之间的第二标准化参考相关性。9.如权利要求8所述的方法，其中第二标准化关系的测定包括在单个选定的分析物浓度下向所述标准化分析物响应输出信号和所述第二量化的外来刺激值应用第二标准化关系回归技术，第二标准化参考相关性的测定包括向所述第二标准化分析物响应输出信号和所述参考样本分析物浓度应用第二标准化参考相关性回归技术。10.一种分析物测量装置，包括与传感器接口连接的电路，其中所述电路包括与信号发生器和存储介质连接的处理器；其中所述处理器能够实施权利要求l～9中任一项所述的方法。11.一种用于测定样本中分析物浓度的生物传感器系统，包括：测试传感器，所述测试传感器具有邻近由基部形成的储器的样本接口，其中所述测试传感器能够从样本生成至少一个输出信号；和测量装置，所述测量装置具有与传感器接口连接的处理器，所述传感器接口与所述样本接口电连通，以及所述处理器与存储介质电连通；其中所述处理器能够实施权利要求l～9中任一项所述的方法。12.一种测定样本中分析物浓度的方法，包括：从样本生成至少一个输出信号；从所述样本测量至少一个分析物响应输出信号；从所述至少一个分析物响应输出信号测定伪参考浓度值，其中伪参考浓度值用于代替真实的相对误差；响应于所述伪参考浓度值测定至少一个锚参数，其中所述至少一个锚参数补偿系统误差；将所述至少一个锚参数结合到补偿关系中；和响应于所述补偿关系测定所述样本的最终补偿的分析物浓度。13.如权利要求12所述的方法，其中测量至少一个分析物响应输出信号包括测量一个分析物响应输出信号，并且还包括测量至少一个外来刺激响应输出信号；和其中所述测定伪参考浓度值包括选择作为伪参考浓度值的样本分析物浓度值，其中多个分析的样本分析物浓度值与将从所述一个分析物响应输出信号独立地测定的样本分析物浓度值相比，平均而言更接近所述样本的实际分析物浓度。14.如权利要求13所述的方法，其中所述至少一个外来刺激响应输出信号响应于物理特性、环境状况和制造偏差中的至少一种。15.如权利要求13所述的方法，包括响应于所述一个分析物响应输出信号和主补偿测定所述伪参考浓度值。16.如权利要求13所述的方法，其中所述测定至少一个锚参数包括响应于所述伪参考浓度值和所述一个分析物响应输出信号测定一个锚参数。17.如权利要求16所述的方法，其中所述一个锚参数是浓度锚参数＝(从没有补偿的一个分析物响应输出信号测定的初始分析物浓度-利用补偿测定的伪参考浓度值)/利用补偿测定的伪参考浓度值。18.如权利要求12所述的方法，其中测量至少一个分析物响应输出信号包括从所述样本测量至少两个分析物响应输出信号；和其中所述测定伪参考浓度值包括选择作为伪参考浓度值的样本分析物浓度值，其中多个分析的样本分析物浓度值与将从所述至少两个分析物响应输出信号独立地测定的样本分析物浓度值相比，平均而言更接近所述样本的实际分析物浓度。19.如权利要求18所述的方法，其中所述测定伪参考浓度值包括：测定所述至少两个分析物响应输出信号中每个的初始分析物浓度；和对所述初始分析物浓度求平均。20.如权利要求18所述的方法，其中所述测定伪参考浓度值包括：从所述至少两个分析物响应输出信号中每个的初始分析物浓度测定平均信号；和将所述平均信号转换成伪参考浓度值。21.如权利要求18所述的方法，其中所述测定至少一个锚参数包括响应于所述伪参考浓度值和所述至少两个分析物响应输出信号测定所述至少一个锚参数。22.如权利要求21所述的方法，其中所述测定至少一个锚参数包括：响应于第一标准化输出信号值和伪参考信号测定第一锚参数；和响应于第二标准化输出信号值和所述伪参考信号测定第二锚参数。23.如权利要求22所述的方法，包括：响应于第一分析物响应输出信号和标准化关系测定第一标准化输出信号值，响应于第二分析物响应输出信号和标准化关系测定第二标准化输出信号值；和响应于所述伪参考浓度值和标准化参考相关性测定所述伪参考信号。24.如权利要求22所述的方法，其中第一锚参数包括第一信号锚参数＝(NRosv1-NRPseudo)/NRPseudo，其中NRosv1是第一标准化输出信号值，NRPseudo是伪参考信号值；和其中第二锚参数包括第二信号锚参数＝(NRosv2-NRPseudo)/NRPseudo，其中NRosv2是第二标准化输出信号值，NRPseudo是伪参考信号值。25.如权利要求18所述的方法，包括响应于所述伪参考浓度值和所述至少两个分析物响应输出信号的初始分析物浓度测定所述至少一个锚参数。26.如权利要求25所述的方法，其中所述测定至少一个锚参数包括：响应于来自第一分析物响应输出信号的初始分析物浓度和所述伪参考浓度值测定第一锚参数；和响应于来自第二分析物响应输出信号的初始分析物浓度和所述伪参考浓度值测定第二锚参数。27.如权利要求26所述的方法，其中第一锚参数包括第一浓度锚参数＝(从第一输出信号测定的初始分析物浓度-伪参考浓度值)/伪参考浓度值；和其中第二锚参数包括第二浓度锚参数＝(从第二输出信号测定的初始分析物浓度-伪参考浓度值)/伪参考浓度值。28.如权利要求12所述的方法，其中所述测定最终补偿的分析物浓度包括利用所述至少一个锚参数和具有所述补偿关系的所述分析物响应输出信号中的至少一个。29.如权利要求12所述的方法，还包括储存所述最终补偿的分析物浓度。30.如权利要求12所述的方法，其中所述最终补偿的分析物浓度包括糖化血红蛋白和葡萄糖中的至少一种，以及其中所述样本包括血液。31.如权利要求23所述的方法，包括：测定至少两个分析物响应输出信号和至少两个量化的外来刺激值之间的标准化关系，其中所述分析物响应输出信号受到至少一种外来刺激的影响；从至少一个外来刺激响应输出信号测定所述至少两个量化的外来刺激值；从至少一个参考样本测量至少一个外来刺激响应输出信号；和测定至少一个参考样本的参考样本分析物浓度和至少两个分析物响应输出信号之间的参考相关性。32.如权利要求31所述的方法，其中测定所述标准化关系包括在单个选定的分析物浓度下向所述至少两个分析物响应输出信号和所述至少两个量化的外来刺激值应用回归技术。33.如权利要求31所述的方法，包括：测定至少两个标准化分析物响应输出信号和至少一个参考样本分析物浓度之间的标准化参考相关性；和从至少两个分析物响应输出信号和标准化值测定至少两个标准化分析物响应输出信号。34.如权利要求33所述的方法，其中测定标准化参考相关性包括向所述至少两个标准化分析物响应输出信号和所述至少一个参考样本分析物浓度应用回归技术。35.如权利要求33所述的方法，包括：从所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍焕平，
申请(专利权)人：拜尔健康护理有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US