本发明专利技术涉及一类连翘中结构新颖的化合物及其制备方法以及该类化合物在防治帕金森病中的应用。经药理学试验证明，该类化合物能够有效抑制鱼藤酮诱导的PC12细胞损伤，改善脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞神经炎症反应，降低炎症因子的释放，具有良好的抗帕金森病作用，有效剂量可达0.1μmol/L。可以用于制备成防治帕金森病的药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及一类从中药连翘中分离得到的新化合物及其在防 治帕金森病中的应用。
技术介绍
帕金森病（Parkinson'sdisease,PD)是最常见的以运动功能紊乱为特征的神经 系统退行性疾病，65岁以上人群的发病率为1%，我国大约有170万帕金森病患者。该病的 发病率随着年龄的增大而上升，人口老龄化的加剧，使得发病人数还将呈现出逐年上升的 趋势。TO严重危害着人类的健康，不仅给患者带来巨大的痛苦，而且给家庭和社会造成沉重 的负担。目前对该病尚无有效的治疗方法，临床常用的左旋多巴替代疗法仅能够维持5年 左右，随着疾病的进展，左旋多巴的药效逐渐减弱，并出现严重的毒副作用。因此探寻新的 有效治疗方案迫在眉睫。 目前对于ro的病因及发病机制尚未完全明了；但已有大量研究发现，线粒体呼吸 链复合物I抑制剂鱼藤酮的摄入，可导致选择性的黑质纹状体神经退行性疾病和胞浆内突 触核蛋白免疫阳性包涵体的出现，即产生明显的ro病理症状。另外，目前越来越多的研究 表明，神经炎症、小胶质细胞的激活也与帕金森病密切相关。小胶质细胞是中枢神经系统 中的主要吞噬细胞，是神经炎症的主要参与者。在健康的脑中，静息状态的小胶质细胞发 挥正常吞噬功能；当小胶质细胞被中度激活时，它能清除过多的神经毒素、死亡细胞及细胞 碎片，维持中枢神经系统的稳态；当小胶质细胞被持续激活时，它可与MCP-1等化学因子结 合，继而与神经元结合，在中枢神经系统的变性疾病中发挥重要作用。鉴于此，许多学者认 为：抑制鱼藤酮神经毒性以及调控小胶质细胞减轻神经元的损伤，均为抗ro新药研发的可 行性方向。 ro的主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的退化、凋亡，为此恢复多巴胺能 神经元的功能，促进多巴胺的分泌就成为ro治疗的关键。中药以其毒副作用小、疗效持久、 整体调节和协同效果好等优势，已成为近年来防治ro新药的研究热点。尽管这些中药的疗 效评估、机制探讨仍基于实验室研究阶段，临床研究尚未提供确定性的结论，但大量的数据 已奠定了一定的理论基础，为进一步遴选抗ro新药夯实了基础。 连翅（FructusForsythiae)，为木犀·科植物连翅（Forsythiasuspensa)的干燥果 实，中医临床常配伍用于治疗急性风热感冒、痈肿疮毒、淋巴结结核、尿路感染等症，现代药 理学发现连翘具有抗菌、抗炎、抗氧化、保护心血管的药效作用。连翘中化学成分复杂，主要 为苯乙醇苷类，萜类，木脂素类，黄酮类，生物碱类，酚酸类以及其它类化合物。 申请者研究发现，从连翘中分离得到了一类结构新颖的化合物-- forsythoneosideA~D，化学结构如下，经药理学实验证明该类化合物能够有效抑制鱼藤 酮诱导的PC12细胞损伤，改善脂多糖（LPS)诱导的小胶质细胞活化反应，降低炎症因子的 释放，具有良好的防治帕金森病作用，有效剂量可达〇. 1μmol/L。目前，尚未见有将中药连 翘用于治疗帕金森病的研究报道，也未见具有PC12细胞保护作用的连翘化合物单体的制 备方法专利文献。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，提供一种新的防治帕金森病药物。 本专利技术第一方面提供一类来源于连翘的新化合物； 本专利技术第二方面提供了这类化合物的制备方法； 本专利技术第三方面提供了含有这类化合物的药物组合物； 本专利技术第四方面提供了这类化合物在防治帕金森病药物中的应用。 为解决上述技术问题，采用如下技术方案： 本专利技术第一方面提供了一类来源于连翅的新化合物forsythoneoside A~D，其结 构如下： 本专利技术第二方面提供上述连翘新化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 连翘药材70%乙醇回流提取，浓缩后浸膏通过有机溶剂萃取、大孔吸附树脂层析、凝胶柱层 析、反相硅胶柱层析及制备型HPLC分离纯化，得到上述化合物forsythoneosideA~D，经 UV、IR、NMR、MS及CD等谱学手段分析鉴定其结构，为一类苯乙醇苷黄酮加合物，目前未有该 类物质报道。 本专利技术第三方面涉及一种含有药物有效剂量的化合物和药学上可接受的载体的 药物组合物。通常本专利技术药物组合物含有0. 1~95%重量的本专利技术化合物。在单元剂型中 本专利技术化合物一般含量为〇. 1~l〇〇mg，优选的单元剂型含有4~50mg。 本专利技术化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果 需要，可将本专利技术化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作 为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。 本专利技术化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。 本专利技术化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注 射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。 给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒 剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混 悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。 本专利技术化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种 微粒给药系统。 例如为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于 载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡 萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二 醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素 钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂 粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、 甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等； 吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬 脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄 膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。 例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体 的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷 酮、单硬脂酸甘油脂、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液 糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、 乙基纤维素等。 例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本专利技术化合物与上述的各种载体混 合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本专利技术化合物 制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。 例如，将本专利技术化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针 剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、 粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙 二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下结构式所示的化合物及其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈乃宏，张培成，宋修云，张凡，张挽青，杨桠楠，冯子明，姜建双，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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