KE修饰的5-氟尿嘧啶，其制备，纳米结构，活性及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种化合物5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu，Lys-Glu的正规简称是KE。公开了它的制备方法，公开了它的纳米结构，公开了它的抗肿瘤作用，公开了它抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移的作用，阐明了它在医学中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】KE修饰的5-氟尿嘧陡，其制备，纳米结构，活性及应用 专利
本专利技术涉及5-氟尿啼陡-1-基乙酰-Lys-Glu及其制备方法，Lys-Glu的正规简 称是KE。涉及它的纳米结构及它的体内外抗肿瘤作用，涉及它抗肿瘤细胞粘附侵袭和迁移 的作用。因而本专利技术涉及它在制备抗肿瘤药物，制备抗肿瘤细胞迁移粘附和侵袭药物中的 应用。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
5-氟尿嘧啶是一临床常用的抗肿瘤药物，它可用于多种癌症的治疗，胃癌，肝癌， 结肠等。虽然5-氟尿嘧啶对于肿瘤的治疗有不错的疗效，但其也存在一些不容忽视的问 题。例如体内半衰期短，口服生物利用度低，给药剂量与中毒剂量相近，毒副作用大。为了 能更好地发挥5-氟尿嘧啶的抗肿瘤作用，提高其抑瘤效果、减少毒副作用。多年来人们对 5_氟尿嘧啶进行了大量的修饰工作，合成了多种5-氟尿嘧啶衍生物，如在5-氟尿嘧啶上引 入葡萄糖、叶啉类化合物，金属配合物，氨基酸和短肽等。遗憾的是这些努力并没有获得期 待的结果。在5-氟尿嘧啶的结构修饰中，还有将RGD三肽引入的合成研究。因为在一些重 要的研究中，R⑶三肽已确认对整合素受体没有识别作用，所以这种修饰是一种目标含糊的 化学工作，对5-氟尿嘧啶没有任何生物学意义。 RGD四肽，即RGDS，RGDF和RGDV是整合素α νβ3的阻断剂，具有抗血栓和抗细胞 粘附活性。图1是专利技术人创造的结构类型的代表。尽管专利技术人付出了大量研究精力，筛选 了数百种化合物，一直没有得到同时具有抗肿瘤和抗肿瘤粘附浸润和迁移作用的化合物。 专利技术人在分析数百种化合物的结构及活性变化的基础上，认识到将ΚΕ与5-氟尿 啼陡偶联，形成的5-氟尿啼陡-1-基乙酰-Lys-Glu会同时具有抗肿瘤和抗肿瘤细胞粘附 浸润和迁移作用。基于这个认识，专利技术人提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供下面结构的5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu。 本专利技术的第二个内容是提供5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu的制备方法，该方 法由以下步骤构成： (1)60°C5-氟尿嘧啶在溴乙酸乙酯溶液，30%NaOH的水溶液中反应10h，然后在冰 水浴，浓盐酸存在下形成5-氟尿嘧啶-1-基乙酸； (2)采用液相合成制备Lys(Z)-Glu(0Bzl)_0Bzl; (3)将1^8(2)-6111((?21)-(?21与5-氟尿嘧啶-1-基乙酸偶联，制备5-氟尿嘧 陡 _1_ 基乙醜-Lys(Z)_Glu(OBzl) _0Bzl; (4)将5-氟尿啼陡-1-基乙醜-Lys(Z)-Glu(OBzl)-〇Bzl脱保护，制备5-氟尿啼 啶-1-基乙酰-Lys-Glu。 本专利技术的第三个内容是评价5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu的抗细胞增殖活 性。 本专利技术的第四个内容是评价5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu对荷S180小鼠肿 瘤增长的抑制作用。 本专利技术的第五个内容是评价5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu抗肿瘤细胞粘附， 侵袭和迁移作用。【附图说明】 图1.专利技术人创造的抗肿瘤活性化合物的结构类型代表。 图 2. 5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu的合成路线·i)DCC，HOBt，NMM，THF;ii) 氯化氢/乙酸乙酯溶液（4N) ;iii)TFA，TFMSA;iv)Na0H(30% )，60°C，溴乙酸乙酯，浓HC1。 图3. 5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys-Glu在纯水溶液中1X10 5M浓度下的透射电镜 照片。【具体实施方式】 为了进一步阐述本专利技术，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它 们仅用来对本专利技术进行具体描述，不应当理解为对本专利技术的限制。 实施例1制备5-氟尿嘧啶-1-基乙酸 1. 30g(10mmol)5-氟尿嘧啶置于100mL茄瓶中，加入10mLNa0H(30% )的水溶液 溶解，将反应加热升温至60°C，待完全溶解，缓慢滴加1. 75mL溴乙酸乙酯溶液，恒温60°C 反应12h，TLC(乙酸乙酯：冰醋酸：水=5 : 2 : 0. 5)显示反应完成。将反应液冷却至 室温，冰浴下缓慢滴加浓盐酸，调节pH至2,搅拌0. 5h，有无色固体析出，过滤，将滤饼分别 用冰水和乙醚洗三次，阴凉处晾干，得0. 56g(30% )标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/ e) :189 +· 4NMR(500MHz，DMS0-d6) :δ/ppm= 13.21 (s，lH)，11.89 (d，J= 4. 5HzlH)， 8. 07(d，J= 6. 5HzlH)，4. 37(s，2H)。实施例 2 制备Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl 3. 83g(10mmol)Boc-Lys(Z)用20mL无水THF溶解于250mL反应瓶中，冰浴下加入 1. 48g(l.lmmol)N_ 羟基苯骈三氮唑（HOBt)及 2. 47g(l. 2mmol)二环己基碳二亚胺（DCC)， 搅拌30min得到反应物A。另将5. 17gTos*Glu(OBzl) -OBzl用20mL无水THF溶解于250mL 反应瓶，冰浴下缓慢滴加N-甲基吗啉（NMM)调节pH至9,得到反应物B。冰浴下，将反应物B 加入反应物A中，缓慢滴加N-甲基吗啉（NMM)调节pH至9,室温下搅拌反应12h，薄层层析 TLC(石油醚：丙酮=4 : 1)显示反应完成。反应液过滤，减压除去溶剂，残留物柱层析分 离（石油醚-丙酮系统），制得 4. 20g(54.0%)。Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl。ESI-MS(m/ e):691+〇 实施例 3 制备HC1 ·Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl 冰水浴下，· 20gg(5. 4mmol)Boc-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl与 25mL氯化氢的乙酸乙 酯溶液（4N)，室温搅拌反应2h，薄层层析TLC(二氯甲烷：甲醇：冰醋酸=20 : 1 : 0.1) 显示反应完成。减压浓缩除去乙酸乙酯，残留物反复用少量乙醚进行减压浓缩以除去氯化 氢，制得2·88g(90·0%)HCl·Lys(Z)-Glu(0Bzl)-0Bzl。ESI-MS(m/e):589。 实施例 4 制备 5-氟尿嘧啶-1-基乙酰-Lys(Z)-Glu(OBzl)-OBzl(2) 0. 90g(4. 8mmol)5-氟尿嘧啶-1-基乙酸用15mL无水DMF溶解于100mL反应瓶中， 冰浴下加入0. 71g(5. 28mmol)N-羟基苯骈三氮唑（HOBt)及1. 19g(5. 76mmol)二环己基碳二 亚胺（DCC)，搅拌 30min得到反应物A。另将 2.88g(4.8mmol)HCl?LysO-GliKOBzD-OBzl 用20mL无水DMF溶解于100mL反应瓶，冰浴下缓慢滴加N-甲基吗啉（NMM)调节pH至9， 得到反应物B。冰浴下，将反应物B加入反应物A中，缓慢滴加N-甲基吗啉（NMM)调节pH 至9,室温下搅拌反应12h，薄层层析TLC(二氯甲烷：甲醇：冰醋酸=15 : 1 : 0.1)显 示反应完成。反应液过滤，减压除去溶剂，残留物柱层析分离（二氯甲烷-甲醇系统）， 制得0·30g(0·93%)5-氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
下面结构的化合物5‑氟尿嘧啶‑1‑基乙酰‑Lys‑Glu。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明，彭师奇，王玉记，吴建辉，王松伟，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11