一种补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用属医药技术领域。本发明专利技术具体内容为：补骨脂提取物或其单体化学成分作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻或提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期。所述的补骨脂提取物为25％‑95％乙醇提取物；补骨脂提取物主要单体化学成分为：新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮或异补骨脂二氢黄酮。本发明专利技术体外活性测定发现补骨脂提取物或其单体抑制羧酸酯酶的IC50在0.8‑6.4微摩，且该类化合物的安全性较好，提示该类化合物具有良好的应用前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药
，具体涉及一种补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用。
技术介绍
羧酸酯酶(CEs)属于B族酯酶，人体内参与酯类药物代谢的CEs主要为羧酸酯酶1(hCE-1)和羧酸酯酶2(hCE-2)。hCE-1在肝脏中高表达,并在巨噬细胞、肺上皮细胞、心脏、睾丸等组织中存在，但在胃肠道表达甚微。hCE-2在小肠、结肠、肾、肝脏、心脏和脑组织中存在。CEs参与机体多种内源性和外源性化合物的水解代谢,并与其他代谢酶或运载体共同作用，在酯类药物的体内代谢与清除过程发挥着重要作用。CEs可水解多种含酯键的药物或酯类前药，例如血管紧张肽转化酶抑制药(替莫普利、西拉普利、喹那普利)，抗肿瘤药(伊立替康和卡培他滨)以及麻醉药(可卡因、海洛因和哌替啶)等。hCE-1与hCE-2拥有48％的氨基酸同源序列，但两者的底物特征有较大差异。由于伊立替康和海洛因表现出小酰基端和大羟基端,是hCE-2的良好底物，有报道称，人体十二指肠、空肠、回肠、肾组织中约99％的伊立替康的生物转换由hCE-2负责。伊立替康(CPT-11)是喜树碱类衍生物SN38的前体药物。目前CPT-11由于其广谱的抗癌活性而广泛用于各种癌症的化疗。但是，由于其严重且不可预测的腹泻反应，使它的临床应用受到了一定限制。CPT-11所致的腹泻包括急性腹泻(给药后24h内发生)和迟发性腹泻(给药后24h后发生)两种[MolPharmacol,2004,65(6):1336-13431]。CPT-11临床用药所导致的3级和4级迟发性腹泻发生率高达40％，严重限制了CPT-11的临床使用。国内外大量研究发现CPT-11所致迟发型腹泻发生的原因是由于活性代谢产物SN-38在肠道中过多积聚而导致的。人肠道羧酸酯酶在此发病机制中起了重要作用。羧酸酯酶抑制剂可明显降低CPT-11向SN-38的转化，从而降低肠道的毒副反应[JMedChem,2009,52(12):3742-37521]。国内外许多学者致力于研究伊立替康不良反应的发生与缓解机制，以求提高伊立替康使用的安全性和疗效。目前，对伊立替康所导致的腹泻主要采取的是给予洛哌丁胺来进行治疗。洛哌丁胺通过抑制肠道平滑肌的收缩，减少肠蠕动，减少肠壁神经末梢释放乙酰胆碱，直接抑制蠕动反射而发挥减轻腹泻的作用。但需要特别指出的是，腹泻作为机体的一种防御措施，是在将毒性较大的SN-38排出体外，减少腹泻次数，对于降低其对机体的毒性并没有根本性的益处。而伊立替康作为SN-38的前药，由于其活性/活性基团被封闭，其毒性仅为SN-38的1/1000，因此，如果能在局部减少伊立替康的水解，对于降低对机体的损害程度是十分有益的。因此，开发出一种安全有效的羧酸酯酶抑制剂，用来减少肠道局部伊立替康过多地被水解成毒性成分SN-38，显得尤为必要。近年来，从药食同源的中草药中寻找安全高效的羧酸酯酶抑制剂有望缓解临床CPT-11所致的迟发型腹泻。为此，专利技术人开展了百余种中草药提取物及其主要化学成分对人羧酸酯酶的抑制研究。研究发现，中草药补骨脂及其化学成分可强效抑制人羧酸酯酶。中草药补骨脂是豆科植物补骨脂PsoraleaCoyrliofliaL.的干燥成熟果实。补骨脂为我国药典收录的传统中药，为常用补益中药，味辛，苦，归肾、脾经。具有温肾补阳、纳气、止泻之功。到目前为止国内外共从中分离出相关化合物40余种，主要包括香豆素、黄酮、异黄酮、查耳酮和萜酚类等化合物，其主要活性成分为香豆素及黄酮类化合物。补骨脂对颈椎骨质增生、高血脂、放化疗后白细胞降低、无症状性蛋白尿、出血、痛经、小儿脱肛及复发性口疮等具有良好改善和治疗效果。然而，补骨脂及其化学成分对人羧酸酯酶的抑制作用一直未见报道，也没有利用补骨脂及其化学成分缓解CPT-11所致迟发型腹泻的报道。此外，许多含有羧酸酯键的口服药物常会被胃肠道中分布的羧酸酯酶代谢，易在吸收入血之前就被水解成水溶性较大的活性药物，从而降低了其吸收入血的药物量，影响了生物利用度。若同时共服安全的人羧酸酯酶抑制剂，可减少前药在吸收过程中的水解，从而提高其口服生物利用度。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供一种补骨脂提取物及其成分作为人羧酸酯酶抑制剂的医药应用，本专利技术一种补骨脂提取物及其成分作为人羧酸酯酶抑制剂的医药应用，具体内容为：补骨脂提取物或其单体化学成分作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻或提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期。所述的补骨脂提取物为25％-95％乙醇提取物；补骨脂提取物主要单体化学成分为：新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮或异补骨脂二氢黄酮。所述羧酸酯酶抑制剂可以上述任一补骨脂化学成分的单体成分使用，或多种单体的药物组合物形式使用，或以补骨脂提取物的中药制剂形式使用。所述的药物组合物，包含药学可接受的载体，以及新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮、异补骨脂二氢黄酮中的任意一种或多种组合。所述的补骨脂提取物中药制剂，包含药学可接受的载体，及补骨脂提取物或部分纯化物，其可制成片剂、胶囊、滴丸等制剂。所述的化疗药物包括但不限于以下药物：盐酸伊立替康、顺铂、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、拓扑替康、甲氨蝶呤、阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺、卡莫司汀、吉西他滨、表柔比星或长春瑞滨。补骨脂提取物或其单体化学成分可作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床抗癌药物伊立替康导致的迟发型腹泻或提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期时，所用补骨脂提取物中活性成分总黄酮类化合物与抗癌药物伊立替康的摩尔比为2～100:1。所用补骨脂单体成分或其组合物与抗癌药物伊立替康的摩尔比优选为为2～50:1。本专利技术提供的补骨脂提取物的羧酸酯酶抑制剂的应用，主要抑制人体肠道高表达的羧酸酯酶2。本专利技术还提供了所述的羧酸酯酶抑制剂的应用，该羧酸酯酶抑制剂能提高前药(羧酸酯酶底物)的口服生物利用度：该抑制剂在与前药(羧酸酯酶底物)共服时，通过抑制人胃肠及肝脏体系的羧酸酯酶，可减少前药(羧酸酯酶底物)的胃肠水解及首过效应，提高其生物利用度。本专利技术还提供了所述的羧酸酯酶抑制剂的另一个应用，该羧酸酯酶抑制剂能减弱抗肿瘤药伊立替康导致的腹泻：该抑制剂与伊立替康抗肿瘤药物合用，抑制伊立替康在胃肠道中的水解，进而降低伊立替康活性代谢物SN-38在胃肠体系的局部暴露量，减缓其导致的迟发型腹泻严重不良反应。本专利技术提供的羧酸酯酶抑制剂在减弱抗肿瘤药导致腹泻与提高前药口服生物利用度方面的应用，该类成分可作为单体或复方与常用辅料混合后制成剂型使用，也可与抗肿瘤药按不同比例混合后作为药物组合物使用。本专利技术涉及的补骨脂及其化学成分作为强效羧酸酯酶抑制剂的优点如下：1、安全性高，补骨脂作为中国、印度等国的传统民间用药。补骨脂应用广泛，仅药典中收载的含补骨脂的中成药就有30余种，其他标准和临床医师处方中更多。卫生部公布的《关于进一步规范保健食品原料管理的通知》中提本文档来自技高网...
【技术保护点】
补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于：补骨脂提取物或其单体化学成分可作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻或提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期。
【技术特征摘要】
1.补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征在于：补骨脂提取物或
其单体化学成分可作为人羧酸酯酶抑制剂，用于缓解临床多种化疗药物导致的迟发型腹泻或
提高酯类药物的生物利用度并延长其代谢半衰期。
2.按照权利要求1所述的补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征
在于所述的补骨脂提取物为25％-95％乙醇提取物；补骨脂提取物主要单体化学成分为：新补
骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄
酮或异补骨脂二氢黄酮。
3.按照权利要求1或2所述的补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用，其
特征还在于所述羧酸酯酶抑制剂可以上述任一补骨脂化学成分的单体成分使用，或多种单体
的药物组合物形式使用，或以补骨脂提取物的中药制剂形式使用。
4.按照权利要求1所述的补骨脂提取物或其单体成分作为人羧酸酯酶抑制剂的应用，其特征
在于所述的药物组合物，包含药学可接受的载体，以及新补骨脂异黄酮、补骨脂乙素、补骨
脂甲素A、补骨脂二氢黄酮甲醚、补骨脂酚、补骨脂二氢黄酮、异补骨脂二氢黄酮中的任意
【专利技术属性】
技术研发人员：杨凌，李耀光，葛广波，李世阳，刘兆明，吕侠，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：辽宁;21
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