含卡巴拉汀的经皮给药系统技术方案

本发明专利技术提供一种贴剂形式的经皮给药系统，其包括含有：(a)卡巴拉汀或其药学上可接受的盐作为活性成分；(b)丙烯酸-碳氢混合聚合物作为粘合剂以及选择的吸收促进剂的含药基质层。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含卡巴拉汀或其药学上可接受的盐的经皮给药系统及其制备方法。
技术介绍
痴呆是一种以多个区域的认知障碍为表征的临床综合征，这无法通过正常老化、 明显的功能减退，以及精神错乱来解释。阿尔兹海默氏症和帕金森氏症是痴呆随着时间逐 渐恶化的形式。它影响记忆、思维和行为。 在大脑中，神经元在突触处连接并通讯，其中被称为神经递质的化学物质的微小 脉冲携带信息从一个细胞到另一个细胞，阿尔兹海默氏症干扰这一过程，并最终破坏突触 并杀死神经元，从而破坏了大脑的通讯网络。 阿尔兹海默氏症损害或破坏产生和使用乙酰胆碱的细胞，从而减少了可携带的信 息量。胆碱酯酶抑制剂通过阻断乙酰胆碱酯酶的活性减慢乙酰胆碱的分解。通过保持乙酰 胆碱的水平，药物可有助于补偿功能性脑细胞的损失。目前的药物帮助掩盖阿尔茨海默氏症或帕金森氏症的症状，但不治疗潜在疾病。FDA已经批准了以下胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，其通过破坏一 种关键的神经递质减缓疾病活动而发挥作用：多奈哌齐（安理申）、加兰他敏（Nivalin， Razadyne，RazadyneER，Reminyl，Lycoremine)、卡巴拉汀（艾斯能，Exelon)。多奈哌齐被 批准用于治疗阿尔茨海默氏症的各个阶段，而卡巴拉汀和加兰他敏被批准用于治疗轻度至 中度阿尔茨海默氏症。 在乙酰胆碱酯酶抑制剂中，卡巴拉汀自1997年以来一直以胶囊和液体制剂形式 获得。在2006年，它成为全球范围内批准用于轻度到中度帕金森病相关痴呆治疗的第一款 产品，且在2007年，卡巴拉汀透皮贴剂成为治疗老年痴呆症的第一种贴剂。在患有任一类 型的痴呆（例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者）的患者中，卡巴拉汀已经被公知为提 供有意义的对症效果，可使患者保持独立和"是自己"更长的时间。卡巴拉汀被认为通过阻 断参与破坏乙酰胆碱的另一种酶的活性而发挥作用。 卡巴拉汀透皮贴剂以商品名艾斯能销售，其是双层组合物，其中第一层包括聚丙 烯酸酯和甲基丙烯酸酯基质中的卡巴拉汀与抗氧化剂如α_生育酚，并且其中第二层包括 硅基粘合剂。然而，艾斯能贴剂可引起胃肠道不良反应，包括严重恶心、呕吐、食欲下降和体 重减轻。其他副作用包括皮肤过敏。 仍然需要制备经皮给药系统的简单有效的方法，其具有在治疗轻度至中度的痴呆 例如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症中被递送的有效量的药物。本专利技术解决了这一需要。 专利技术概述 本专利技术提供了一种含卡巴拉汀或其药学上可接受的盐的经皮给药系统。本专利技术不 仅提供了高皮肤渗透率而且持续维持治疗有效的血药浓度至少24小时。此外，本专利技术提供 了一种甚至在长期存储中仍能够抑制卡巴拉汀重结晶同时维持皮肤渗透率完整的经皮给 药系统。此外，本专利技术能维持稳定性和粘合强度而无需任何抗氧化剂和其他的粘合层。 因此，本专利技术提供了一种含卡巴拉汀的经皮给药系统，其具有高皮肤渗透率持续 达到或超过24小时且具有优异的稳定性。【附图说明】 图 1 示出了表 1 可见的制剂RN-3、RN-4、RN-5、RN-6、RN-7 和RN-8 在 60°C和 40°C 下的稳定性研究； 图2示出了与艾斯能贴剂相比，表3可见的制剂RN-1URN-14和RN-17在60°C和 40 °C下的稳定性； 图3示出了与艾斯能贴剂相比，表4可见的制剂RN-18、RN-19和RN-20在60°C和 40 °C下的稳定性； 图4示出了表6可见的RN-18和艾斯能贴剂的体外人体皮肤渗透比较结果； 图5示出了制剂RN-18和艾斯能贴剂的比较数据；以及 图6示出了RN-18和艾斯能贴剂的配方比较和稳定性研究。 专利技术详述 在本专利技术的一个方面，提供了一种含有含药基质层的经皮给药系统，所述含药基 质层含有卡巴拉汀或其药学上可接受的盐和丙烯酸-碳氢混合聚合物粘合剂。 在本专利技术的一个实施方案中，经皮给药系统可包含背衬层、含药基质层和释放层。 本文所使用的术语"丙稀酸-碳氢混合聚合物（acrylic-hydrocarbonhybrid polymer) "粘合剂是指用碳氢大分子单体接枝的丙稀酸类聚合物。 本专利技术的丙烯酸-碳氢混合聚合物可以是用具有不高于_30°C的玻璃转化温度 的碳氢大分子单体接枝的含有C4 18烷基丙烯酸酯单体的丙烯酸类聚合物。基于含药基质 层的总重量，该丙烯酸-碳氢混合聚合物粘合剂可以存在的量的范围为从约60至约95% (重量），可替代地可为从约70至约90 %，或从约75至约85 %。本专利技术的丙烯酸-碳氢混 合聚合物粘合剂可选自可商购的丙烯酸-碳氢混合聚合物中的一种或多种，即，Duro-Tak? 87-502B(国民淀粉（nationalstarch))和Duro-Tak? 87-504B(国民淀粉），Duro-Tak? 87-502A(国民淀粉）、Duro-Tak? 87-503A(国民淀粉）和Duro-Tak? 87-504A(国民淀粉）。 在本专利技术的经皮给药系统中，丙烯酸-碳氢混合聚合物用作粘合剂且丙烯酸-碳 氢混合聚合物粘合剂在含药基质层中形成基质。换句话说，卡巴拉汀或其药学上可接受的 盐均匀地分散在丙烯酸-碳氢混合聚合物粘合剂中，从而形成含药基质层。 所用的丙烯酸-碳氢混合物粘合剂的一些实例包括如表A中（如下所示）提供 的三种不同类型，其可以根据交联剂和增粘剂的存在进行分类。此外，它可以通过两个组的 溶剂系统（表B)来区别。两个溶剂系统[A组（502A、503A和504B)&B组（502B和504B) 的组合物在表B中进行了描述。在该制剂的开发中，粘合剂的固体部分溶解在其中药物和 其他赋形剂可以溶解在其中的溶剂中。 表A混合压敏性粘合剂（PSA)的类型 表B混合PSA的溶剂系统 因此，尽管粘合剂的化学结构可能是已知的，用于开发透皮贴剂的制剂应根据溶 剂组成被显著改性。由于其物理性质和粘合剂与药物的相容性发生了变化，贴剂的制剂开 发应通过完全不同的方法实现以使最终配方维持更好的稳定性。 令人惊讶地发现，本专利技术由具有低玻璃转化温度的丙烯酸-碳氢混合聚合物形 成的基质能改善聚合物链的柔性，增强活性成分即卡巴拉汀或其药学上可接受的盐的 扩散速率。因此，当与仅使用不含官能团的丙烯酸粘合剂（例如Duro-Tak? 87-4098、 Duro-Tak? 87-900A、Dur〇-Tak?87-9301等·）或具有羟基或羧基官能团的其他丙烯酸粘合 剂类型（例如Duro-Tak? 87-2516、Duro-Tak? 87-2510、Duro-Tak? 87-2525、Duro-Tak? 87-2596, Duro-Tak? 87-2825、Duro-Tak? 87-2502、Duro-Tak? 87-2979、Duro-Tak? 87-2074、Duro-Tak? 87-2353等）相比时，丙烯酸-碳氢混合聚合物提供了更好的皮肤渗 透率和优异的粘合力。 所述丙烯酸-碳氢混合聚合物粘合剂可在其量足以形成基质层时使用，例如其 用量基于所述含药基质层的总重量为约60%至约90%(重量），或者可为从约70%至约 90 %，或从约75%至约85%。 在本专利技术的经皮给药系统中，基于所述含药基质层的总重量，卡巴拉汀或其药学 上可接受的盐可以存本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种经皮给药系统，其包括含有卡巴拉汀或其药学上可接受的盐以及丙烯酸‑碳氢混合聚合物的含药基质层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳济弼，Y·约瑟夫·莫，
申请(专利权)人：纳尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：中国香港;81