一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用技术

本发明专利技术涉及通式(Ⅰ)中的化合物、含所述化合物的药物组合物，及其在药物，特别是在疼痛治疗中的应用，其中所述化合物的变形有不同的含义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用
本专利技术涉及一种化合物，含该化合物的药物组合物，及它们在药物，特别是治疗疼痛的药物中的应用。
技术介绍
近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的破解极大地促进了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛(σ)受体，该受体是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已有证据表明σ受体配体可能有益于对精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗(Walker，J.M.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989，1,7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如(+)-SKF-10047、(+)-环唑辛、(+)-喷他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。本申请中所使用的“σ受体”是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等。PureAppl.Chem.73,1499-1509(2001))。σ受体有至少两种亚型，可以通过其药理活性药物的立体异构体进行区分。SKF-10047对西格玛-1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和力，对西格玛-2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。σ-1受体是非阿片类受体，在很多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏和胃肠道)以及胚胎发育的最早期阶段中得到表达，并明显参与了大量的生理机能。在其它已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体中，其对于许多药物的高亲合力已被描述，如SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鉴于σ-1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂、精神紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ-1受体在药理学上是非常有用的[Kaiser等(1991)Neurotransmissions7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355]，[BowenW.D.(2000)PharmaceuticaActaHelvetiae74:211-218]和[Hayashi，T.等，DrugsoftheFuture2009，34(2)，137]。所述σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(如神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝，肾)中表达。σ-2受体可以是一个新的细胞凋亡途径中的成分，该细胞凋亡途径可能在调节细胞增殖或细胞发展中发挥重要作用。该途径可能包含位于储存钙的细胞器，如内质网和线粒体的细胞内膜上的σ-2受体，该σ-2受体也具有使这些细胞器释放钙的能力。钙信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导的信号途径中。σ-2受体配体，特别是激动剂，可作为抗肿瘤剂以诱导细胞凋亡的剂量或亚毒性的剂量与其他抗肿瘤剂结合，用于还原药物的抗性，从而降低抗肿瘤剂的使用剂量，并大大降低其副反应。另外，σ-2受体配体，特别是拮抗剂，可用作提高针对使用典型抗精神病药物，如氟哌啶醇，进行精神病的慢性治疗的病人中出现的迟发性运动障碍的削弱作用的试剂。σ-2受体可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻断这些受体有作用。内源性σ配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能，神经递质响应，神经保护，行为和认知的调节(Quirion，R.等。TrendsPharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数的研究暗示了σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。已被报道的选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病药(Hanner，M.等。Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS中的存在，及免疫系统和内分泌系统这三个系统之间可能存在联系。鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的工作集中于寻找有效的配体。已有一些不同的σ受体配体被报道。例如，WO2007098961A1描述了4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物对σ受体具有药理活性。WO2007121976A1公开了螺甾内酯[苯并吡喃]和螺甾内酯[苯并呋喃]衍生物对σ受体具有药理活性。WO2006021463A1报道了一种吡唑衍生物，该吡唑衍生物中有一个与环烷基环缩合的吡唑基团，且该吡唑衍生物为σ配体。WO2008055932A1和WO2008055933A1分别公开了1,2,4-三唑化合物和1,2,3-三唑化合物，二者均对σ受体具有活性。WO2009071657A1也报道了一种三环三唑化合物对σ受体具有活性。US3317524A公开了一种取代的1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚及其制备中的中间体，可用作抗炎剂、中枢神经系统抑制剂、镇痛剂和抗惊厥剂。尽管如此，仍然需要更进一步地寻找对σ受体具有药理活性的化合物，优选有效、有选择性和“可药性”性能好，如与给药、分布、代谢和排泄相关的制药性能好的化合物。
技术实现思路
本专利技术公开了一种新的吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物，该化合物对σ受体具有很高的亲和力，可用于针对σ相关的病症或疾病的治疗和/或预防。具体地，本专利技术的一个目的是提供一种通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：其中m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；代表单键或双键；R1代表苯基上一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；R2和R3独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代环的烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9和卤素；或R2和R3一起形成一个取代或未取代环烷基或取代或未取代的杂环基；R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、外消旋体或溶剂化物：其中m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；代表单键或双键；R1代表苯基上一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、‑COR8、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑CH＝NR8、‑CN、‑OR8、‑OC(O)R8、‑S(O)t‑R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NO2、‑N＝CR8R9和卤素；R2和R3独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代环的烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、‑COR8、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑CH＝NR8、‑CN、‑OR8、‑OC(O)R8、‑S(O)t‑R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9和卤素；或R2和R3一起形成一个取代或未取代环烷基或取代或未取代的杂环基；R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、‑COR8、‑C(O)OR8和‑C(O)NR8R9；或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的杂环基；R6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、被取代的或未取代的杂环基烷基、‑COR8、‑C(O)OR8、‑C(O)NR8R9、‑CH＝NR8、‑CN、‑OR8、‑OC(O)R8、‑S(O)t‑R8、‑NR8R9、‑NR8C(O)R9、‑NO2、‑N＝CR8R9和卤素；t选自0、1和2；R8和R9分别独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和卤素；上述条件中不包括下列化合物：2‑(2‑(3,4‑二氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2(1H)‑基)‑2‑氧代乙基)异吲哚‑1,3‑二酮，2‑(2‑(3,4‑二氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2(1H)‑基)‑2‑氧代丙基)异吲哚‑1,3‑二酮，2‑(2‑(3,4‑二氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2(1H)‑基)‑2‑氧代丁基)异二氢吲哚‑1,3‑二酮，[2‑(3,4‑二氢‑1H‑吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2‑基)‑1‑(4‑羟基‑苄基)‑2‑氧‑乙基]‑氨基甲酸叔丁基酯，[2‑(3,4‑二氢‑1H‑吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2‑基)‑1‑(4‑羟基‑苄基)‑2‑氧‑乙基]‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯，[2‑(8‑氟‑3,4‑二氢‑1H‑吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2‑基)‑1‑(4‑羟基‑苄基)‑2‑氧‑乙基]‑甲基‑氨基甲酸叔丁酯，3‑(2‑[(三氟乙酰氨基)乙酰基]‑1,2,3,4‑四氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑10‑基)‑4‑(1‑甲基‑3‑吲哚基)‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮，3‑[2‑(乙酰氨基)‑1,2,3,4‑四氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑10‑基)‑4‑(1‑甲基‑3‑吲哚基)‑1H‑吡咯‑2,5‑二酮盐酸盐，8‑氯‑2‑(二乙氨基)‑1,2,3,4‑四氢‑10‑苯基吡嗪并[1,2‑a]吲哚，4‑(二甲氨基)‑1‑(10‑苯基‑3,4‑二氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2(1H)‑基)丁基‑1‑酮，和3‑吗啉‑1‑(10‑苯基‑3,4‑二氢吡嗪并[1,2‑a]吲哚‑2(1H)‑基)丙基‑1‑酮。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.04.23 EP 13382145.41.一种通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中m选自0、1、2、3和4；n选自0、1、2、3和4；代表单键或双键；R1代表苯基上一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的C1-C12烷基和卤素；R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基和取代或未取代的C3-C18环烷基；或R2和R3一起形成一个取代或未取代的C3-C18环烷基；R4和R5分别独立地选自氢、取代或未取代的C1-C12烷基和取代或未取代的C3-C18环烷基；或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的含3至18个环原子的杂环基，所述杂环基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂环基不为苯邻二甲酰亚胺基；R6选自氢和取代或未取代的C1-C12烷基；所述“取代”指上述基团在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，所述基团选自：NO2、NHR'、N(R')2、CN、卤素、COR'、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、含1至3个单环和/或稠环及6至18个碳原子的芳基和含3至18个环原子的杂环基，所述杂环基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，其中每个R'基团各自独立地选自：氢、CN、卤素、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、含1至3个单环和/或稠环及6至14个碳原子的芳基和含5至10个环原子的杂环基，所述杂环基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子。2.如权利要求1所述的通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的m选自0、1和2，和/或，n选自0、1和2。3.一种化合物，选自：[1]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮[2]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮[3]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基-1-酮[4]2-(氮杂环庚基-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)乙酮盐酸盐[5]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙酮盐酸盐[6]2-(4-苄基哌啶-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)乙酮盐酸盐[7]2-(氮杂环庚基-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[8]2-(氮杂环庚基-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮马来酸盐[9]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(哌啶-1-基)丙基-1-酮[10]2-(4-苄基哌啶-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[11]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(二甲基氨基)丁基-1-酮[12]2-(氮杂环庚基-1-基)-1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)乙酮[13]2-(氮杂环庚基-1-基)-1-(8-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[14]1-(10-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(哌啶-1-基)乙酮[15]2-(4-苄基哌啶-1-基)-1-(10-甲基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)乙酮[16]1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(哌啶-1-基)丁基-1-酮[17]3-(氮杂环庚基-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[18](R)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮[19](S)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮[20]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(哌啶-1-基)丁基-1-酮[21]4-(氮杂环庚基-1-基)-1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丁基-1-酮[22]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基-1-酮[23]1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基-1-酮[24]2-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[25]2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[26]1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮[27]2-(4-环己基哌嗪-1-基)-1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[28]1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚基-1-基)丙基-1-酮[29]2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-(8-氟-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[30]2-(2-(二乙基氨基)乙基氨基)-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[31]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(1,4-氧氮杂环庚基-4-基)丙基-1-酮[32](R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[33](S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-((R)-3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[34](S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-((S)-3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[35](R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-((R)-3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮[36]1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基)丙基-1-酮[37]2-(1,4'-联哌啶-1'-基)-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：雷蒙·梅尔塞维达尔，约瑟·路易斯·迪亚兹费尔南德斯，卡门·阿尔曼萨罗萨莱斯，
申请(专利权)人：埃斯蒂维实验室股份有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES