本发明专利技术提供一种主链含光敏前药两亲性高分子、制备方法及其纳米胶束,属于化学合成药物技术领域。该主链含光敏前药两亲性高分子结构式如式(I)所示,本发明专利技术还提供一种主链含光敏前药两亲性高分子的制备方法,该方法先制备光活性四价铂配合物;然后将上述得到的光活性四价铂配合物和二异氰酸酯反应,得到第一中间体;最后将得到的第一中间体与不同分子量的单甲醚聚乙二醇反应,得到主链含光敏前药两亲性高分子。本发明专利技术还提供上述主链含光敏前药两亲性高分子纳米胶束。本发明专利技术提供的主链含光敏前药两亲性高分子具有较低的细胞毒性和较高的抗癌活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成药物
,具体设及一种主链含光敏前药两亲性高分 子、制备方法及其纳米胶束。
技术介绍
随着高分子纳米技术的不断发展,近些年来,越来越多的研究工作聚焦于开发多 功能性高分子纳米材料,用于癌症相关研究。高分子纳米载药材料尤其引人关注,其在抗癌 药物输送控释领域中的应用前景已经得到了广泛的讨论。目前为止,高分子纳米载药材料 体系有高分子药物键合物,聚合物微球,纳米凝胶,囊泡W及纳米胶束等等。其中,基于两亲 性嵌段共聚物自组装的纳米胶束,拥有较低的临界胶束浓度,高的胶体稳定性,窄且大小可 调的粒度分布,高的疏水性药物担载效率,保护药物在循环、运输至目标器官或组织过程 中的活性,W及癌细胞主动祀向分子的修饰和细胞内传输等诸多特性,是一种非常具有应 用前景的高分子纳米载药体系。 为了能够实现纳米胶束担载的抗癌药物快速可控及癌细胞祀向释放,pH值、溫度、 光、氧化还原或化学变化等外部刺激下能发生结构响应性的基团被引入到两亲性嵌段共聚 物纳米载药胶束中W制备刺激响应性纳米胶束。其中,光刺激响应性纳米胶束在癌症治疗 领域的应用前景一直吸引着人们的大量关注,运是由于近年来光纤技术的发展,将光精确 的传输至身体大部分组织和器官变为了可能;同时光是时间和空间可控的,并可调节强度 和波长等参数从系统外部触发胶束结构的变化实现担载药物的定点、定时、定量控制释放。 目前为止,依据不同的光刺激响应基团和基团在胶束中的位置,光刺激响应性两亲性嵌段 共聚物纳米胶束大致可分为四种类型。第一种是基于光刺激胶束亲水一一疏水平衡转变响 应的两亲性嵌段共聚物纳米胶束。第二种是将光刺激响应基团简单地引入到胶束的壳-核 界面上。第Ξ种是将光刺激响应基团作为重复单位引入到胶束核层疏水嵌段主链中。最 后一种是可逆的光交联胶束体系,往往是通过不同波长的光来调控胶束的交联与解交联, 从而改变胶束的稳定性。相比其它几种类型,主链光刺激响应性高分子纳米胶束在高分子 疏水主体上有更多的光敏感解离基团,可W在光刺激下快速的诱导高分子和胶束结构的崩 解,迅速释放出担载药物,更好的达到药物控制释放的目的。因此,开发出安全、高效的主链 光刺激响应性高分子纳米胶束材料应用于抗癌药物的控制释放实现个体化治疗将产生巨 大的社会和经济效益。 虽然光刺激响应性两亲性嵌段共聚物胶束体系种类繁多并在抗癌药物控制释放 领域的应用有较多的探讨,但是主链光刺激响应性高分子纳米胶束的工作却少有报道。最 近,Zhao等人等将光刺激响应基团邻硝基苯醋作为重复单元引入到胶束核层疏水嵌段主链 中,实现了纳米胶束在紫外条件下快速响应性崩解和包裹药物的可控释放。然而要最终实 现上述体系在抗癌药物控释的应用依然面临诸多挑战。首先上述工作都停留在体外释放或 者细胞水平,并没有深层次动物水平上的研究;其次,邻硝基苯醋等光刺激响应基团本身的 毒性W及光反应后产物的毒性问题,都很少被考察会限制胶束的进一步生物应用。同时,光 刺激响应波长的选择余地较少。邻硝基苯醋光敏基团只对应一种光响应波长,且为紫外光 刺激响应的,调控空间有限。同时,紫外光照射一定程度会损伤健康细胞,且其对组织的渗 透能力也相对有限。因此我们可W发现,针对主链光刺激响应性两亲性嵌段共聚物纳米胶 束作为抗癌药物可控释放载体在癌症治疗应用中的运些关键科学问题依然有非常大的研 究和探索空间。 顺销等二价金属销类药物是癌症化疗中非常重要的一类抗癌药物,用W治疗一半 W上的癌症,但是临床上的剂量效果和化疗效用受到其严重毒副作用及耐药性等问题的极 大限制。为了解决顺销等二价金属销类药物的毒性和耐药性,具有"前药"特性的四价销药 及其纳米担载体系广受关注。其中有一类由英国华威尔大学化terSadler等人合成的含 叠氮配体的四价光敏销,本身毒性及抗癌活性较低,可W在较溫和的紫外光照射下还原成 更具有抗癌活性的二价销药,与DNA交联杀死癌细胞。大部分四价光敏销的吸收谱图在紫 外区,通过改变其胺配体的结构可W将谱图延伸至可见光区域,如胺配体为化晚的四价光 敏销可在可见光刺激下发生光还原。然而四价光敏销和其它小分子药物一样,存在血液循 环时间短,易被清除,生物利用度低,肿瘤部位药物浓度较低等缺点。最近,结合纳米载体的 "EPR"效应,MinW及Lin等人都将可见光敏感的四价光敏化晚销键合到无机上转化纳米颗 粒上实现了近红外可控的销药释放;Xiao等人将紫外光敏感的四价光敏顺销键合到高分 子侧链上自组装成纳米胶束,都取得了较好的抗癌效果。然而,上述工作都是从四价光敏销 为一种抗癌药物本身出发实现销药的担载和光可控释放,而将四价光敏销作为一种光刺激 响应基团并且引入到两亲性嵌段聚合物的主链中设计合成不同光波长刺激敏感的主链含 光敏前药两亲性高分子纳米胶束的工作到目前为止几乎没有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种主链含光敏前药两亲性高分子、制备方法及其纳米 胶束,该主链含光敏前药两亲性高分子及纳米胶束具有较低的细胞毒性和较高的抗癌活 性。 本专利技术首先提供一种主链含光敏前药两亲性高分子,具有式(I)所示结构: 其中,W?"表示单甲醋聚乙二醇mPEG-NH:或mPEG-OH ;、心錢.表不一异氛酸醋中的NC0部分;寞表示光活性四价销配合物Pt(IV)。 优选的是,所述的单甲酸聚乙二醇的数均分子量为1000-5000。 优选的是,所述的二异氯酸醋为六亚甲基二异氯酸醋、赖氨酸二异氯酸醋、异氣尔 酬二异氯酸醋或甲苯二异氯酸醋。 优选的是,所述的光活性四价销配合物具有如下结构: 本专利技术还提供一种主链含光敏前药两亲性高分子的制备方法,包括如下: 步骤一:制备光活性四价销配合物; 步骤二:将步骤一得到的光活性四价销配合物和二异氯酸醋反应,得到第一中间 体; 步骤Ξ:将步骤二得到的第一中间体与单甲酸聚乙二醇反应,得到主链含光敏前 药两亲性高分子。 优选的是,所述的光活性四价销配合物的制备方法,包括:①将K2PtC!4与配体反应,得到配体化合物; ②将①得到的配体化合物和AgN〇3、Nar^反应,然后再加入Η2〇2反应,得到光活性 四价销配合物。 优选的是,所述的步骤二的反应溫度为60~80°C,反应时间为24~4她。 优选的是,所述的光活性四价销配合物、二异氯酸醋和单甲酸聚乙二醇的摩尔比 为 1 :(1.01 ~1.25):化 02 ~1)。优选的是,所述的步骤Ξ的反应溫度60~80°C,反应时间12~2地。 本专利技术还提供上述主链含光敏前药两亲性高分子制备得到的纳米胶束。 本专利技术的有益效果 本专利技术首先提供一种主链含光敏前药两亲性高分子,结构式如式(I)所示,该聚 合物将四价光敏销作为一类光刺激响应基团,引入到可生物降解两亲性嵌段聚合物的主链 中,制备得到主链含销光刺激响应性高分子,该聚合物自身毒副作用低,可实现销药的光可 控释放,达到高分子光化学治疗的目的。 本专利技术还提供一种主链含光敏前药两亲性高分子的制备方法,该方法先制备光活 性四价销配合物;然后将上述得到的光活性四价销配合物和二异氯酸醋反应,得到第一中 间体;最后将得到的第一中间体与单甲酸聚乙二醇反应,得到主链含光敏前药两亲性高分 子。本专利技术的制备方法简单、原料易得,制备本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种主链含光敏前药两亲性高分子,其特征在于,具有式(I)所示结构:其中,表示单甲醚聚乙二醇mPEG‑NH2或mPEG‑OH;表示二异氰酸酯中的NCO部分;表示光活性四价铂配合物Pt(IV)。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员:黄宇彬,周东方,王子贵,何沙沙,谢志刚,景遐斌,
申请(专利权)人:中国科学院长春应用化学研究所,
类型:发明
国别省市:吉林;22
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