天然产物(+)‑Strictifolione的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种合成天然产物(+)‑Strictifolione的方法。本发明专利技术利用3‑苯丙醛与Evans手性助剂进行羟醛缩合反应后，用二异丁基氢化铝还原，再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成，得式5化合物；烯醇硅醚在四异丙醇钛和(R)‑1,1‑联二萘酚作用下与丙烯醛反应，接着用硼氢化钠还原羰基，再利用对甲苯磺酸吡啶盐关环，然后上甲基磺酰基变成离去基团后处理加酸，得到式11化合物；利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式11化合物作金属偶联反应，得到(+)‑Strictifolione。本发明专利技术“二分法”合成方法设计简单合理，操作简便，反应条件温和，线性步骤少，产品收率高，大幅降低生产成本。

【技术实现步骤摘要】
天然产物(+)-Strictifolione的合成方法
本专利技术涉及抗真菌药物关键中间体的合成方法，具体地指一种天然产物(+)-Strictifolione的合成方法。
技术介绍
近年来随着免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、广谱抗生素等应用增多，致使真菌感染特别是深部真菌感染率急剧升高。尽管抗真菌感染从预防到治疗都取得了长足进步，但深部真菌感染的治疗仍然面临很多挑战，如：真菌感染的类型在不断发生变化，真菌的变异速度很快，耐药菌株不断出现；另外，现有的抗真菌药物毒副作用严重、易产生耐药性，因此使得抗真菌药物需求日趋增长。天然产物(+)-Strictifolione是2000年日本Aimi教授小组从生长于印度尼西亚热带雨林的厚壳桂属植物Cryptocaryastrictifolia的树皮中分离得到的。它具有一个α-吡喃酮结构而被认为具有良好的抗真菌活性，以此自其分离出来至今，世界上已有多位化学家利用人工合成的方法制备出(+)-Strictifolione。(+)-Strictifolione的化学结构式如下所示。目前文献报道的合成该中间体的方法主要有：①Takayama等人于2002年发表在TetrahedronLetters上的题为Firsttotalsynthesisanddeterminationoftheabsoluteconfigurati-onofstrictifolione,anew6-(ω-phenylalkenyl)-5,6-dihydro-α-pyrone,isolatedfromCryptocaryastrictifolia的研究论文；②JanineCossy等人发表在Org.Lett.上的题为TotalSynthesisof(+)-Strictifolione的研究论文；③DieterEnders等人2004年发表在Synthesis上的题为EfficientAsymmetricSynthesisof(+)-Stri-ctifolione的研究论文；④C.V.Ramana等人2005年发表在TetrahedronLetters上的题为Acarbohydrate-basedapproachforthetotalsynthesisofstrictifolione的研究论文；⑤GowravaramSabitha等人2009年发表在TetrahedronAsymmetry上的题为Stereoselectivetotalsynthesisof(+)-strictifolioneand(6R)-6-[(4R,6R)-4,6-dihydroxy-10-phenyldec-1-enyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-onebyPrinsreactionandolefincross-metathesis的研究论文；⑥厍学功等人2010年发表在J.Org.Chem.上的题为ConciseTotalSynthesisof(+)-Strictifolioneand(6R)-6-[(4R,6R)-4,6-Dihydroxy-10-phenyldec-1-enyl]-5,6-dihydro-2H-pyran-2-one的研究论文；⑦Biswa-nathDas等人2010发表在TetrahedronAsymmetry上的题为Stereoselectivetotalsynthesisof(+)-strictifolioneand(6R)-6[(E,4R,6R)-4,6-dihydro-10-phenyl-1-decenyl)-5,6-dihydro-2H-2-pyrone的研究论文；⑧PradeepKumar等人2010年发表在Eur.J.Org.Chem.上的题为Enantio-andDiastereocontrolledTotalSynthesisof(+)-Strictifolione的研究论文；⑨AnubhaSharma等人2012发表在TetrahedronAsymmetry上的题为Achemoenzymaticasymmetricsynthesisof(+)-strictifolione的研究论文；⑩PaulR.H-anson等人2014年发表在Org.Lett.上的题为AnEffcientModularApproachfortheSynthesisof(+)-StrictifolioneandaRelatedNatu-ralProduct的研究论文。纵观这些已知的合成路线，其路线较长，基本上都是在9步以上，Takayama的首次全合成路线甚至达到19步，合成成本高，严重制约了(+)-Strictifolione的进一步研究，我国兰州大学的库学功等人的路线虽然看起来路线较短，但是其利用了已有文献报道的硼酸酯中间体，其总的全合成步骤任然较长，且成本昂贵，因此急需一条简洁、高效的合成(+)-Strictifolione路线。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的天然产物(+)-Strictifolione的合成方法。为实现上述目的，本专利技术所设计的天然产物(+)-Strictifolione的合成方法，其特别之处在于：采用“二分法”的合成策略，线性步骤仅为5步，且利用的是常规的化学试剂。本专利技术天然产物(+)-Strictifolione的合成方法，包括如下步骤：1)利用3-苯丙醛与式2的Evans手性助剂进行羟醛缩合反应得到式3化合物后，先用二异丁基氢化铝还原成式4化合物，再与金属铟活化的3-丙烯溴加成，分离得到式5化合物；2)式7烯醇硅醚在催化量的四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)和(R)-1,1-联二萘酚((R)-BINOL)体系下与式6丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应得到含一个手性中心的式8化合物，接着用硼氢化钠还原羰基得到相应位置羟基的式9化合物，再利用催化量的对甲苯磺酸吡啶盐加热回流得到一个具有稳定六元环状结构的式10内酯，然后再对裸露的羟基在三乙胺和甲基磺酰氯作用下先上甲基磺酰基变成离去基团后处理加酸，得到式11化合物；3)利用Grubbs二代催化剂苯亚甲基·[1,3-双(三甲基苯基)-2-咪唑啉亚基]·二氯·(三环己基膦)合钌，式5化合物和式11化合物作金属偶联反应，即可得到式12目标产物(+)-Strictifolione；反应式如下：本专利技术步骤1)中，利用3-苯丙醛与式2的Evans手性助剂进行羟醛反应的条件为：在氮气保护下，将式2的Evans手性助剂溶于二氯甲烷中，降温至-78℃后缓慢加入四氯化钛(TiCl4)，5分钟后加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，反应30分钟，然后将3-苯丙醛溶于10mL的二氯甲烷中滴加进去，30分钟后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式3化合物。本专利技术步骤1)中，式3化合物还原的反应条件为：式3化合物溶于四氢呋喃中，降温至-78℃后缓慢加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)，反应20分钟，即可得到式4化合物。本专利技术步骤1)中，式4化合物与金属铟活化的3-丙烯溴加成的反应条件为：式4化合物溶于四氢呋喃与水中，四氢呋喃与水的体积比为10：1，然后加入金属铟粉和3-丙烯溴，室温搅拌24本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种天然产物(+)‑Strictifolione的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)利用3‑苯丙醛与式2的Evans手性助剂进行羟醛缩合反应得到式3化合物后，先用二异丁基氢化铝还原成式4化合物，再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成，分离得到式5化合物；2)式7烯醇硅醚在催化量的四异丙醇钛和(R)‑1,1‑联二萘酚体系下与式6丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应得到含一个手性中心的式8化合物，接着用硼氢化钠还原羰基得到相应位置羟基的式9化合物，再利用催化量的对甲苯磺酸吡啶盐在加热条件下关环得到一个具有稳定六元环状结构的式10内酯，然后再对裸露的羟基先上甲基磺酰基变成离去基团后处理加酸，得到式11化合物；3)利用Grubbs二代催化剂，式5化合物和式11化合物作金属偶联反应，即可得到式12目标产物(+)‑Strictifolione；反应式如下：。

【技术特征摘要】
1.一种天然产物(+)-Strictifolione的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)利用3-苯丙醛与式2的Evans手性助剂进行羟醛缩合反应得到式3化合物后，先用二异丁基氢化铝还原成式4化合物，再与金属铟活化的3-丙烯溴加成，分离得到式5化合物；2)式7烯醇硅醚在催化量的四异丙醇钛和(R)-1,1-联二萘酚体系下与式6丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应得到含一个手性中心的式8化合物，接着用硼氢化钠还原羰基得到相应位置羟基的式9化合物，再利用催化量的对甲苯磺酸吡啶盐加热回流得到一个具有稳定六元环状结构的式10内酯，然后再对裸露的羟基在三乙胺和甲基磺酰氯作用下先上甲基磺酰基变成离去基团后处理加酸，得到式11化合物；3)利用Grubbs二代催化剂，式5化合物和式11化合物作金属偶联反应，即可得到式12目标产物(+)-Strictifolione；反应式如下：。2.根据权利要求1所述的天然产物(+)-Strictifolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，利用3-苯丙醛与式2的Evans手性助剂进行羟醛反应的条件为：在氮气保护下，将式2的Evans手性助剂溶于二氯甲烷中，降温至-78℃后缓慢加入四氯化钛，5分钟后加入N，N-二异丙基乙胺，反应30分钟，然后将3-苯丙醛溶于10mL的二氯甲烷中滴加进去，30分钟后用饱和氯化铵淬灭，即可得到式3化合物。3.根据权利要求1所述的天然产物(+)-Strictifolione的合成方法，其特征在于：步骤1)中，式3化合物还原的反应条件为：式3化合物溶于四氢呋喃中，降温至-78℃后缓慢加入二异丁基氢化铝，反应20分钟，即可得到式4化合物。4.根据权利要求1所述的天然产物(+)-Strictifolione的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：王晓季，王高鹏，黄双平，张志滨，刘帅，陈世鹏，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西;36