本发明专利技术涉及一种维生素B1关键中间体2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的简便制备方法。本发明专利技术利用价廉易得的原乙酸三酯为起始原料，依次和3‑氨基丙腈、氰胺缩合，碱性条件下分子内缩合成环，氧化来制备2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶。各步骤反应一锅法完成。本发明专利技术的方法原料易得，条件平缓，反应选择性，收率高纯度高，废水量少，产品成本低。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，属于维生素B1及其衍生物生产
技术介绍
维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素，是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素。维生素B1的结构式如下：维生素B1为白色结晶或结晶性粉末，有微弱的特征臭味，味苦，有引湿性，露置在空气中，易吸收水分，在碱性溶液中容易分解变质，遇光和热效价下降。维生素B1在酸性溶液中很稳定，但在碱性溶液中不稳定，并且易于氧化和受热分解。维生素B1具有多种重要的生理作用：它能保护神经系统，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况，维持神经组织、肌肉、心脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状疱疹的治疗。维生素B1作为一种重要的基础营养成份，其合成制备方法一直备受关注，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。氰基嘧啶路线(路线1)以丙二腈为起始原料，和原甲酸三甲酯缩合制备甲氧甲叉基丙二腈，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈，后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1的关键是制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，反应需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐(1.8至2当量)，该原料和丙二腈价格昂贵，不利于最终产品成本降低。另外中国专利文件CN102712602A(CN201080053163.6)公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法，是以丙二腈为起始原料，在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，但是所得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶副产物多，收率较低。路线1：甲酰嘧啶路线(路线2)是以丙烯腈为起始原料，和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈，再甲酰化生成相应的烯醇钠，后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-(1,1-二丁氧基甲基)丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长，并且要使用高压釜(约50公斤压力)进行加氢反应，难以工业化实施。路线2：甲酰氨基嘧啶路线(路线3)以3-氨基丙腈为起始原料，在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-(2-氯苯基)氨基丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对温和，并且收率较高，有利于产品成本控制。但是该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。路线3：另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。综上所述，研发绿色环保、操作简便且成本低的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶合成方法，对于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶工业化生产以及后续维生素B1的绿色生产都具有十分重要的意义。为此提出本发明。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，在2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备基础上继续加氢可获得2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。本专利技术利用原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合，进而在碱性条件下成环，氧化来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，以上反应“一锅法”完成。本专利技术的技术方案如下：一种制备式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，于溶剂中，使原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合生成式Ⅱ缩合物；该式Ⅱ缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经过氧化得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。根据本专利技术，所述原乙酸三酯为原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三异丙酯。根据本专利技术，所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；所述缩合反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；所述缩合反应的温度为35～75℃；缩合反应时间为2-6小时。优选的，所述缩合反应的温度为50～60℃；缩合反应时间为3-5小时。根据本专利技术，所述分子内缩合成环反应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供。所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时。根据本专利技术，式Ⅲ化合物氧化所用氧化剂为双氧水或硝酸。所述氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。根据本专利技术，更为详细的制备方法说明以下：一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的简便制备方法，包括：步骤1：于反应器中加入合适的溶剂，加入原乙酸三酯和3-氨基丙腈反应1-3小时，再加入氰胺反应1-2小时，缩合生成式Ⅱ缩合物；步骤2：式Ⅱ缩合物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物；步骤3：加入氧化剂氧化式Ⅲ化合物，过滤，得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。以上步骤1所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂和3-氨基丙腈的质量比为(2.0-8.0)：1；所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；步骤1所述缩合反应的温度为35～75℃，反应1-5小时；以上步骤2的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或异丙醇钠异丙醇溶液；所述醇钠醇溶液和3-氨基丙腈的质量比为(0.2-2.0)：1；步骤2所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时；进一步优选，以上所述的醇钠醇溶液为质量分数25-30％的甲醇钠甲醇溶液，25-30％的乙醇钠乙醇溶液或18-20％的异丙醇本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式Ⅰ所示2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶的方法，于溶剂中，使原乙酸三酯依次和3‑氨基丙腈、氰胺缩合生成式Ⅱ缩合物；该式Ⅱ缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合物经过氧化得到式Ⅰ的2‑甲基‑4‑氨基‑5‑氰基嘧啶。
【技术特征摘要】
1.一种制备式Ⅰ所示2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的方法，
于溶剂中，使原乙酸三酯依次和3-氨基丙腈、氰胺缩合生成式Ⅱ缩合物；
该式Ⅱ缩合物不经过分离，直接在碱性条件下通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物，式Ⅲ化合
物经过氧化得到式Ⅰ的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。
2.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述原乙酸三酯为原乙酸
三甲酯、原乙酸三乙酯或原乙酸三异丙酯。
3.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述原乙酸三酯和3-
氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；所述缩合反应使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇
或四氢呋喃；所述缩合反应的温度为35～75℃；缩合反应时间为2-6小时；优选的，所述缩合反应的温
度为50～60℃；缩合反应时间为3-5小时。
4.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于所述分子内缩合成环反
应的碱性条件是由醇钠醇溶液提供；所述分子内缩合成环反应的温度为25～55℃，反应1-3小时。
5.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其特征在于，式Ⅲ化合物氧化所用氧
化剂为双氧水或硝酸；所述氧化反应的温度为15～75℃，反应2-7小时。
6.如权利要求1所述的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法，其中包括：
步骤1：于反应器中加入合适的溶剂，加入原乙酸三酯和3-氨基丙腈反应1-3小时，再加入氰胺反
应1-2小时，缩合生成式Ⅱ缩合物；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，所述溶剂和3-氨基丙
腈的质量比为(2.0-8.0)：1；所述原乙酸三酯和3-氨基丙腈、氰胺的摩尔比为(1.0-1.1)：1：(1.0-1.5)；
优选的，所述缩合反应的温度为35～75℃，反应1-5小时；
步骤2：式Ⅱ缩合物于醇钠醇溶液作用下，通过分子内缩合成环，得到式Ⅲ化合物；所述醇钠醇溶液
为甲醇钠甲醇...
【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王立凯，朱成臣，鞠立柱，李新发，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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